Vyhláška Ministerstva zdravotnictví a Ministerstva zemědělství kterou se stanoví správná klinická praxe a bližší podmínky klinického hodnocení léčiv
Ministerstvo zdravotnictví a Ministerstvo zemědělství stanoví podle § 75 odst. 2 písm. b) zákona č. 79/1997 Sb. , o léčivech a o změnách a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění zákona č. 149/2000 Sb., (dále jen "zákon"):
ČÁST PRVNÍ SPOLEČNÁ USTANOVENÍ
(1) Pro účely této vyhlášky se rozumí
a) zahájením provádění klinického hodnocení humánního léčiva okamžik, kdy první subjekt hodnocení [ § 33 odst. 3 písm. i) zákona ] či jeho zákonný zástupce podepíše informovaný souhlas s účastí v daném klinickém hodnocení v České republice,
b) zahájením provádění klinického hodnocení veterinárního léčiva okamžik, kdy klinické hodnocení bylo povoleno ústavem pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv,
c) ukončením klinického hodnocení léčiva okamžik, kdy ve vztahu k subjektům hodnocení je proveden v České republice poslední úkon stanovený protokolem klinického hodnocení; za takový úkon se však nepovažuje následné sledování subjektu hodnocení; pokud protokol klinického hodnocení stanoví ukončení klinického hodnocení odlišně, považuje se za ukončení klinického hodnocení okamžik stanovený protokolem,
d) rezidui všechny léčivé látky nebo jejich metabolity přetrvávající v mase nebo v jiných produktech zvířat, kterým bylo hodnocené veterinární léčivo aplikováno,
e) záznamy subjektů hodnocení dokumenty v písemné, obrazové nebo elektronické podobě určené k zaznamenávání všech informací, které jsou podle protokolu klinického hodnocení předávány zadavateli o každém subjektu hodnocení,
f) smluvní výzkumnou organizací fyzická nebo právnická osoba ve smluvním vztahu k zadavateli, která zajišťuje plnění jedné nebo více činností či funkcí zadavatele vztahujících se ke klinickému hodnocení,
g) zabezpečováním jakosti všechny plánované a systematické postupy, které mají zajistit, že klinické hodnocení je prováděno a údaje z klinického hodnocení jsou získávány, zaznamenávány a hlášeny v souladu se správnou klinickou praxí a právními předpisy,
h) řízením jakosti postupy a činnosti zajišťující v rámci systému zabezpečování jakosti splnění požadavků na jakost všech činností vztahujících se ke klinickému hodnocení,
i) standardními pracovními postupy podrobné písemné metody provádění jednotlivých úkonů v rámci klinického hodnocení, jejichž cílem je dosáhnout jednotného provádění těchto úkonů,
j) identifikačním kódem subjektu hodnocení jednoznačný identifikátor přidělený zkoušejícím každému subjektu hodnocení s cílem zabránit prozrazení totožnosti subjektu hodnocení,
k) zaslepením se při klinickém hodnocení rozumí postup, při kterém subjekt hodnocení, popřípadě i zkoušející či další osoby podílející se na klinickém hodnocení nemají přístup k informaci o přiřazení hodnoceného přípravku jednotlivým subjektům hodnocení.
(2) Jde-li o radiofarmaka, veškerá klinická hodnocení se provádějí v souladu se zvláštními právními předpisy.1)
§ 2 Obecné zásady správné klinické praxe
(1) Klinické hodnocení se provádí v souladu s etickými pravidly, kterými je na základě členství ve Světové zdravotnické organizaci Česká republika vázána.
(2) Klinické hodnocení se provádí v souladu s protokolem klinického hodnocení podle přílohy č. 1 (dále jen "protokol") a dodatky protokolu.
(3) Na provádění klinického hodnocení se mohou podílet pouze osoby se vzděláním, znalostmi a zkušenostmi nezbytnými pro plnění úkolů souvisejících s klinickým hodnocením.
(4) Veškeré informace o klinickém hodnocení se zaznamenávají, zpracovávají a uchovávají tak, aby bylo možné jejich přesné vykazování, hodnocení a ověřování.
ČÁST DRUHÁ KLINICKÉ HODNOCENÍ HUMÁNNÍCH LÉČIV
Ustavení, složení a činnost etické komise
(1) Ustavením etické komise podle § 35 odst. 1 zákona se rozumí písemné jmenování členů etické komise tak, aby jejich počet činil nejméně pět a aby tato komise měla kvalifikaci a zkušenost posuzovat a hodnotit předkládané klinické hodnocení z hlediska vědeckého, lékařského a etického. Před jmenováním členů etické komise si zdravotnické zařízení, případně Ministerstvo zdravotnictví nebo krajský úřad (dále jen "osoba"), které komisi ustavuje, vyžádá jejich písemný souhlas s členstvím v etické komisi a s dodržováním podmínek uvedených v ustanovení § 35 odst. 1 písm. a) až c) zákona .
(2) Při jmenování nových členů komise poté, kdy komise již byla ustavena, se postupuje podle odstavce 1 obdobně.
(3) Osoba, která etickou komisi ustavila, to neprodleně oznámí Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv, včetně dalších údajů podle § 35 odst. 3 zákona .
(4) Pokud má etická komise vykonávat i činnost etické komise pro multicentrická hodnocení, požádá o toto určení Ministerstvo zdravotnictví a současně poskytne Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv kopii žádosti spolu s dokumentací stanovenou pro činnost etické komise zákonem a touto vyhláškou. Státní ústav pro kontrolu léčiv ve lhůtě 60 dnů ověří, zda splňuje stanovené podmínky, a předá své stanovisko Ministerstvu zdravotnictví. Ministerstvo zdravotnictví rozhodne do 30 dnů od obdržení stanoviska Státního ústavu pro kontrolu léčiv, zda etická komise může být určena jako etická komise pro multicentrická hodnocení. Toto určení Ministerstvo zdravotnictví oznámí etické komisi, osobě, která ji ustavila, a Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv.
(5) Probíhá-li ve zdravotnickém zařízení klinické hodnocení, ke kterému byl vydán souhlas etickou komisí ustavenou zdravotnickým zařízením, vedoucí zdravotnického zařízení vytvoří podmínky k tomu, aby tato etická komise vykonávala činnost po celou dobu trvání klinického hodnocení v tomto zdravotnickém zařízení, a pokud dojde ke změnám v jejím složení, aby byla zajištěna plynulá návaznost její činnosti, jakož i jejích práv a povinností.
(1) Etická komise vydává svá stanoviska na schůzích, jejichž konání předem ohlásí způsobem, který je popsán v písemných pracovních postupech etické komise podle odstavce 2 . Své stanovisko vyjadřují pouze ti členové komise, kteří se účastní projednávání daného klinického hodnocení a jsou s ním seznámeni. Pro přijetí stanoviska je potřebné vyjádření nejméně pěti členů etické komise, mezi nimiž je přítomen člen, který nemá zdravotnické vzdělání ani odbornou vědeckou kvalifikaci, a člen, který není v pracovním poměru, obdobném pracovněprávním vztahu nebo v závislém postavení ke zdravotnickému zařízení, ve kterém bude navrhované klinické hodnocení probíhat. Přijímání stanoviska etické komise se nezúčastní zkoušející.
(2) Etická komise plní své funkce podle písemných pracovních postupů, které zahrnují zejména
a) určení jejího složení (jména a kvalifikace členů) a zařízení, které ji ustavuje,
b) způsob plánování schůzí, jejich oznámení členům etické komise a vedení schůzí,
c) posuzování žádostí o souhlas etické komise se zahájením klinického hodnocení a provádění průběžného dohledu nad klinickým hodnocením,
d) způsob určení průběžného dohledu nad klinickým hodnocením,
e) urychlené posuzování a vydávání stanoviska k administrativním změnám v probíhajícím klinickém hodnocení,
f) vymezení způsobu, jak etická komise přistupuje k hlášením zkoušejících, informacím získaným dohledem nad klinickým hodnocením či získaným jiným způsobem, a vymezení způsobu, jakým etická komise písemně sdělí zkoušejícímu či zdravotnickému zařízení svá stanoviska ke klinickému hodnocení, důvody pro svá stanoviska a případné postupy pro přezkoumání stanoviska,
g) vymezení způsobu a lhůt, jak etická komise sděluje údaje požadované zákonem a touto vyhláškou zkoušejícímu či zadavateli, Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv a v případě etické komise pro multicentrická hodnocení též etickým komisím, pokud jsou ustaveny v místech hodnocení,
h) pracovní postupy podle zvláštních právních předpisů, 2a) pokud etická komise vydává svá stanoviska i pro jiné oblasti biomedicínského výzkumu než pro klinické hodnocení léčiv,
(3) Záznamy uchovávané etickou komisí v souladu s § 35 odst. 12 zákona musí být zpřístupněny na požádání úřadů, které vykonávají státní správu podle § 6 zákona, a zahraničních kontrolních úřadů v oblasti léčiv.
(4) Písemné pracovní postupy, seznam členů etické komise a prohlášení, že etická komise byla ustavena a pracuje v souladu se správnou klinickou praxí a právními předpisy, jsou na požádání poskytnuty zkoušejícímu, zadavateli nebo úřadům uvedeným v odstavci 3 .
(5) Zápisy z jednání etické komise obsahují datum, hodinu a místo jednání, seznam přítomných členů, seznam dalších přizvaných přítomných, hlavní body diskuse, záznam stanoviska včetně způsobu, jakým bylo stanovisko přijato, záznam o oznámení možnosti střetu zájmů a podpis nejméně jednoho člena komise.
(6) Zánik etické komise oznamuje osoba, která etickou komisi ustavila, neprodleně Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv. Tato osoba současně oznámí Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv, zda činnost zaniklé etické komise přebírá jiná komise, dále sdělí seznam probíhajících klinických hodnocení, nad kterými zaniklá komise vykonávala dohled, a jakým způsobem je zajištěno uchovávání či předání dokumentace zaniklé etické komise.
§ 5 Udělení souhlasu s prováděním klinického hodnocení
(1) Etická komise uděluje souhlas s prováděním klinického hodnocení pouze na podkladě písemné žádosti a po posouzení veškeré předložené dokumentace. Žádost o udělení souhlasu s prováděním klinického hodnocení předkládá příslušné etické komisi zkoušející nebo zadavatel. Písemnosti a podklady se etické komisi předkládají v jazyce, který je členům komise srozumitelný.
(2) Etické komisi se předkládá
a) protokol a jeho případné dodatky,
b) text informovaného souhlasu poskytovaného subjektům hodnocení a další písemné informace poskytované subjektům hodnocení,
c) postupy pro nábor subjektů hodnocení, zejména inzerce,
d) soubor informací pro zkoušejícího obsahující dostupné údaje o bezpečnosti hodnoceného léčiva,
e) podrobné informace o kompenzacích výdajů a odměnách pro subjekty hodnocení,
f) životopis zkoušejícího či jiné dokumenty potvrzující jeho kvalifikaci,
g) pojistná smlouva o pojištění subjektu hodnocení, zkoušejícího a zadavatele podle § 34 odst. 3 písm. f) zákona ,
h) další dokumenty vyžádané etickou komisí.
(3) Při posuzování kompenzací, pojištění a odměn etická komise posuzuje vždy, zda
a) kompenzace či pojištění subjektu hodnocení pro případ smrti nebo škody vzniklé na zdraví v důsledku klinického hodnocení jsou zajištěny pojistnou smlouvou, kterou předkládá zadavatel společně s žádostí,
b) pojištění odpovědnosti za škodu pro zkoušejícího a zadavatele je zajištěno pojistnou smlouvou, kterou předložil zadavatel společně s žádostí, popřípadě zda pojištění odpovědnosti zkoušejícího či zadavatele není součástí jejich pracovněprávních vztahů,
c) kompenzace nepřesahují výdaje prokazatelně vynaložené subjektem hodnocení či zkoušejícím v souvislosti s jeho účastí v klinickém hodnocení a dále zda odměna pro zkoušející je předem známa a pevně stanovena a zda zadavatel předložil společně se žádostí písemnou dohodu se zkoušejícím o výši této odměny,
d) výše odměny pro subjekty hodnocení odpovídá povaze klinického hodnocení, a to zejména ve vztahu k těm výzkumným úkonům, z nichž nemá subjekt hodnocení přímý prospěch.
(4) V případě klinických hodnocení, kdy není před zařazením subjektu do klinického hodnocení možno získat jeho souhlas, etická komise posoudí, jakým způsobem a v jakých lhůtách je v protokolu zajištěno vyžádání souhlasu zákonnéh o zástupce subjektu hodnocení či subjektu hodnocení samého, a zváží, zda není účelné podmínit zařazení každého jednotlivého subjektu hodnocení svým souhlasem.
(5) Své stanovisko poskytne etická komise zadavateli a Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv ve lhůtě stanovené § 35 odst. 8 a 10 zákona .
(6) Jde-li o multicentrické klinické hodnocení, etická komise pro multicentrická hodnocení předá své stanovisko etickým komisím pro jednotlivá místa klinického hodnocení uvedeným v žádosti, zadavateli a Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv ve lhůtě stanovené § 36 odst. 2 zákona . Etické komise pro jednotlivá místa klinického hodnocení poskytnou své stanovisko rovněž zadavateli, příslušné etické komisi pro multicentrická hodnocení a Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv v souladu s § 36 odst. 3 zákona .
(7) Stanovisko etické komise obsahuje
a) identifikační údaje o posouzeném klinickém hodnocení, zejména název klinického hodnocení, uvedení zadavatele a místo hodnocení, případně identifikační číslo protokolu, datum doručení žádosti a seznam míst provádění klinického hodnocení, ke kterým se etická komise vyjádřila a nad kterými vykonává dohled,
b) seznam hodnocených dokumentů,
d) datum vydání stanoviska a podpis nejméně jednoho člena komise, který je k tomu oprávněn písemným postupem podle § 4 odst. 2 ,
e) v případech klinických hodnocení, kdy není možno před zařazením subjektu do klinického hodnocení získat jeho souhlas, se etická komise výslovně vyjádří, zda souhlasí s postupem zařazování subjektů hodnocení uvedeným v protokolu, a uvede, zda podmiňuje zařazení každého jednotlivého subjektu hodnocení svým souhlasem; v případě, že zařazení každého jednotlivého subjektu hodnocení svým souhlasem podmíní, uvede rovněž způsob, jakým zkoušející tento souhlas vyžádá a jakým způsobem bude etickou komisí příslušné vyjádření neodkladně poskytnuto,
f) v případě, že stanovisko vydává etická komise pro multicentrická hodnocení, uvede se tato skutečnost a zároveň se uvede seznam míst klinického hodnocení, ke kterým se tato komise vyjádřila a nad kterými vykonává dohled.
§ 6 Změny podmínek klinického hodnocení
(1) Oznamování dodatků protokolu podle § 38 odst. 1 písm. a) zákona se provádí písemně s odůvodněním a návrhem přepracované příslušné části dokumentace, ke které se dodatek vztahuje. Jde-li o dodatek protokolu administrativní nebo organizační povahy anebo spočívající ve změně údajů nezbytných pro zajištění součinnosti (např. telefon, fax, adresa elektronické pošty) etických komisí a Státního ústavu pro kontrolu léčiv se zadavatelem, zadavatel neprodleně informuje Státní ústav pro kontrolu léčiv a etické komise, které k danému klinickému hodnocení vyjádřily své stanovisko. Takový dodatek se nepovažuje za významnou změnu protokolu.
(2) Při posouzení dodatku protokolu a vydání stanoviska k tomuto dodatku etická komise postupuje podle § 5 obdobně.
(3) Odvolání souhlasného stanoviska etické komise ( § 36 odst. 7 zákona ) oznamuje etická komise neprodleně písemně zkoušejícímu, zadavateli a Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv. Kromě případů, kdy je ohrožena bezpečnost subjektů hodnocení, si etická komise předtím, než rozhodne, vyžádá stanovisko zadavatele, popřípadě zkoušejícího. Etická komise pro multicentrická hodnocení si předtím, než rozhodne, rovněž vyžádá stanoviska etických komisí v jednotlivých místech hodnocení.
(4) Odvolání souhlasu etické komise obsahuje
a) identifikační údaje o klinickém hodnocení, zejména název klinického hodnocení, uvedení zadavatele a míst hodnocení, pro která je souhlas odvoláván, případně identifikační číslo protokolu,
b) odůvodnění odvolání souhlasu,
c) opatření k ukončení klinického hodnocení, zejména k převodu pacienta na jinou léčbu, byl-li souhlas odvolán z důvodu ohrožení bezpečnosti subjektů hodnocení a nejsou-li uvedena již v protokolu,
d) datum odvolání souhlasu a podpis nejméně jednoho člena komise, který je k tomu na základě písemného postupu etické komise oprávněn.
§ 7 Základní činnosti zkoušejícího3)
(1) Před zahájením klinického hodnocení se zkoušející obeznámí se správným používáním a vlastnostmi hodnoceného léčiva, jak jsou popsány v protokolu a jeho dodatcích, v souboru informací pro zkoušejícího a v dalších informačních materiálech poskytnutých zadavatelem.
(2) Zkoušející získá před zařazením každého subjektu hodnocení do studie písemný informovaný souhlas subjektu hodnocení nebo jeho zákonnéh o zástupce; v případech klinických hodnocení, kdy před zařazením subjektu do klinického hodnocení není možno získat takový souhlas, se postupuje podle § 34 odst. 8 zákona a podle § 5 odst. 4 této vyhlášky.
(3) Zkoušející v rámci správné klinické praxe
a) zajišťuje, aby všechny osoby spolupracující na provádění klinického hodnocení v daném místě byly dostatečně zkušené a přiměřeně kvalifikované a byly náležitě informovány o protokolu a jeho dodatcích, o hodnocených léčivech a o svých úkolech v souvislosti s klinickým hodnocením,
b) vede písemnou evidenci osob, které pověřil prováděním úkolů podstatných pro průběh klinického hodnocení,
c) zajišťuje, že subjektu hodnocení je poskytnuta přiměřená lékařská péče v případě nežádoucí příhody, včetně klinicky významné odchylky laboratorních hodnot od hodnot normálních, ke které došlo v souvislosti s klinickým hodnocením,
d) zjistí-li nebo je-li informován o souběžně probíhajícím onemocnění subjektu hodnocení, informuje subjekt hodnocení o této skutečnosti,
e) v případě souhlasu subjektu hodnocení informuje o účasti subjektu v klinickém hodnocení jeho ošetřujícího lékaře,
f) vyvine přiměřené úsilí ke zjištění důvodů pro předčasné odstoupení subjektu z klinického hodnocení, aniž by byla dotčena práva subjektu hodnocení.
(4) Zkoušející nebo jím pověřená osoba vede záznamy o dodávání hodnoceného léčiva na místo provádění klinického hodnocení, o stavu zásob hodnoceného léčiva v místě hodnocení, o užívání každým ze subjektů hodnocení a o vrácení nevyužívaného hodnoceného léčiva zadavateli nebo o jiném způsobu jeho likvidace. Tyto záznamy obsahují datum, množství, šarže, dobu použitelnosti a kódová čísla přiřazená hodnocenému léčivu a subjektům hodnocení. Zkoušející vede záznamy prokazatelně dokumentující, že subjektům hodnocení byly poskytnuty dávky léčiva uvedené v protokolu, a vykazující nakládání se všemi hodnocenými léčivy převzatými od zadavatele.
(5) Zkoušející zajistí, aby hodnocené léčivo bylo užíváno výhradně v souladu se schváleným protokolem, zajistí informovanost každého subjektu hodnocení o správném způsobu používání hodnoceného léčiva a v intervalech vhodných pro dané klinické hodnocení kontroluje, zda každý subjekt hodnocení postupuje podle pokynů.
(6) Pokud se v klinickém hodnocení provádí náhodný výběr subjektů hodnocení (randomizace), zkoušející zajistí, že identifikační kód bude odtajněn pouze v souladu s protokolem. Je-li klinické hodnocení zaslepeno, zkoušející neprodleně informuje zadavatele o jakémkoliv předčasném odslepení hodnoceného léčiva a tuto skutečnost dokumentuje.
§ 8 Poučení a informovaný souhlas subjektu hodnocení
(1) Náležitosti poučení subjektu hodnocení a písemného informovaného souhlasu jsou uvedeny v příloze č. 2 . Při získávání písemného informovaného souhlasu nesmí být subjekt hodnocení nepatřičně ovlivňován k účasti nebo pokračování v klinickém hodnocení.
(2) Pro získání informovaného souhlasu s účastí v klinickém hodnocení zkoušející používá a předává subjektům hodnocení pouze takové informační materiály, které jsou odsouhlaseny zadavatelem a schváleny příslušnou etickou komisí a Státním ústavem pro kontrolu léčiv. Tyto informační materiály se aktualizují, odsouhlasují a schvalují, kdykoli jsou k dispozici nové informace podstatné pro subjekty hodnocení.
(3) Zkoušející nebo osoba jím pověřená před získáním informovaného souhlasu poskytne subjektu hodnocení, popřípadě jeho zákonnému zástupci dostatek času pro rozhodnutí a příležitost ke vznesení dotazů ohledně klinického hodnocení; tyto dotazy se zodpoví.
(4) Zkoušející nebo osoba jím pověřená poskytne subjektu hodnocení nebo jeho zákonnému zástupci kopii podepsaného a datem opatřeného informovaného souhlasu, jakož i kopii písemných informací o klinickém hodnocení určených pro subjekty hodnocení, případně včetně veškerých změn a dodatků. V případě, že informovaný souhlas poskytl kromě zákonného zástupce též subjekt hodnocení, obdrží kopii tohoto souhlasu i subjekt hodnocení.
(5) V případě klinického hodnocení na nezletilých osobách
a) zkoušející získá informovaný souhlas podle § 34 odst. 6 zákona ,
b) zkoušející nebo osoba jím pověřená, která má zkušenosti s prací s dětmi, poskytne nezletilé osobě v rozsahu jejích předpokládaných schopností porozumění pravdivé informace o klinickém hodnocení, zejména o jeho rizicích a přínosech, o možném nepohodlí a případných obtížích, jakož i o oprávnění kdykoli od klinického hodnocení odstoupit,
c) umožňují-li to schopnosti nezletilé osoby, poskytne jí zkoušející nebo osoba jím pověřená písemné informace o klinickém hodnocení v rozsahu odpovídajícím jejímu stupni vývoje a respektuje její přání ohledně účasti v klinickém hodnocení,
d) vykonává etická komise dohled minimálně v půlročních intervalech; pokud daná etická komise nemá zkušenosti v oblasti dětského lékařství, zajistí pro vykonávání dohledu spoluúčast odborníka kvalifikovaného v oblasti dětského lékařství.
(1) Před zahájením klinického hodnocení ve zdravotnickém zařízení, kde je klinické hodnocení prováděno, musí být k dispozici dokumenty uvedené v oddílu I. přílohy č. 3 . Tato příloha rovněž stanoví v oddílech II. a III. dokumentaci, která je vedena v průběhu a po ukončení klinického hodnocení. Tyto dokumenty musí být k dispozici, pokud v povolení ke klinickému hodnocení není stanoveno jinak.
(2) Zkoušející zajistí přesné, úplné, čitelné a včasné zaznamenávání údajů v záznamech subjektů hodnocení a ve všech zprávách. Záznamy zkoušejícího do záznamů subjektů hodnocení jsou v souladu se zdrojovými dokumenty; případné nesrovnalosti musí být vysvětleny.
(3) Každá změna nebo oprava v záznamech subjektů hodnocení se označuje datem, podpisem osoby, která provedla změnu, a popřípadě vysvětlením; změna nebo oprava se připojí k původnímu záznamu. Změny nebo opravy provádí zkoušející, jeho spolupracovníci oprávnění změny nebo opravy provádět, či zadavatelem pověřené osoby podle písemných pracovních postupů zadavatele; taková změna či oprava je potvrzena podpisem zkoušejícího.
(4) Záznamy související s klinickým hodnocením v místě provádění klinického hodnocení jsou přístupné zadavateli, členům etické komise a pověřeným osobám kontrolních orgánů podle § 4 odst. 3 .
(5) Zkoušející na základě vyžádání zadavatele, monitora (§ 20 odst. 3 ), auditora (§ 21 odst. 2 ), etické komise či kontrolních úřadů umožní přímý přístup ke všem požadovaným záznamům souvisejícím s klinickým hodnocením.
(6) Zpráva o průběhu klinického hodnocení ( § 38 odst. 10 zákona ) obsahuje údaje uvedené v příloze č. 4 .
(7) Zkoušející informuje neprodleně písemnou zprávou zadavatele, příslušnou etickou komisi a zdravotnické zařízení o jakýchkoliv změnách významně ovlivňujících vedení klinického hodnocení a/nebo zvyšujících riziko subjektů hodnocení.
(8) Dokumentaci klinického hodnocení zkoušející uchovává tak, aby byla zajištěna ochrana údajů o osobě subjektu hodnocení podle zvláštního právního předpisu. 3a) Po ukončení klinického hodnocení zkoušející zajistí uchování zdrojových dokumentů v souladu s předpisy stanovujícími uchovávání zdravotnické dokumentace 3b) a podle zvláštního právního předpisu; 3a) identifikační kódy subjektů hodnocení se uchovávají nejméně po dobu 15 let.
§ 10 Oznamování závažných nežádoucích příhod
(1) Oznámení závažné nežádoucí příhody zadavateli podle § 38b odst. 1 zákona obsahuje údaj o místě hodnocení, název či jméno zadavatele, název klinického hodnocení a číslo protokolu, identifikaci pacienta, popis příhody, název léčiva vyvolávajícího závažnou nežádoucí příhodu, včetně podávané dávky a způsobu podání. Pokud hlášení není provedeno písemně, neprodleně se potvrdí podrobnou písemnou zprávou. V neprodlených a případných následných písemných zprávách se subjekty hodnocení identifikují přednostně identifikačním kódem.
(2) Nežádoucí příhody včetně laboratorních odchylek, které jsou uvedeny v protokolu jako kritické z hlediska hodnocení bezpečnosti, jsou hlášeny v souladu s požadavky na hlášení a v časových termínech upřesněných zadavatelem v protokolu.
§ 11 Přerušení klinického hodnocení a jeho ukončení před provedením všech úkonů stanovených protokolem
(1) Je-li klinické hodnocení přerušeno nebo ukončeno před provedením všech úkonů stanovených protokolem (dále jen "předčasné ukončení"), zkoušející o tom neprodleně informuje subjekty hodnocení a zajistí jejich další léčbu a sledování zdravotního stavu.
(2) Je-li klinické hodnocení přerušeno nebo ukončeno za podmínek uvedených v odstavci 1
a) zkoušejícím bez předchozího souhlasu zadavatele, zkoušející o tom neprodleně informuje Státní ústav pro kontrolu léčiv, zadavatele a etickou komisi, popřípadě etické komise, které se k danému klinickému hodnocení vyjadřovaly ; zadavateli a etické komisi či etickým komisím, které se k danému klinickému hodnocení vyjadřovaly , poskytne podrobné písemné vysvětlení,
b) zadavatelem nebo Státním ústavem pro kontrolu léčiv, zkoušející o tom neprodleně informuje etickou komisi, popřípadě etické komise, které se k danému klinickému hodnocení vyjadřovaly , které poskytne podrobné písemné vysvětlení.
(3) Je-li klinické hodnocení přerušeno nebo předčasně ukončeno v důsledku trvalého či dočasného odvolání souhlasu etické komise, zkoušející o tom neprodleně informuje zdravotnické zařízení a zadavatele, kterému podá podrobné písemné vysvětlení.
(4) Zkoušející informuje zadavatele a etickou komisi, popřípadě etické komise, které se k danému klinickému hodnocení vyjadřovaly, o předčasném ukončení provádění klinického hodnocení v daném místě, pokud nejde o případy podle odstavců 2 a 3 .
§ 12 Základní činnosti zadavatele
(1) Zadavatel zajišťuje zavedení a udržování systémů zabezpečování a řízení jakosti a používání písemně zpracovaných standardních pracovních postupů zaručujících, že klinické hodnocení, včetně provádění s ním souvisejících laboratorních zkoušek a zacházení s údaji, bude prováděno a údaje budou získávány, dokumentovány, zpracovávány, vyhodnocovány a hlášeny v souladu s protokolem, zásadami správné klinické praxe a zvláštními právními předpisy,4) aby byla zajištěna jejich věrohodnost a správnost. V případě, že se provádění klinického hodnocení účastní smluvní výzkumná organizace, má tato organizace zaveden systém zabezpečování a řízení jakosti obdobně jako zadavatel.
(2) Zadavatel určí zkoušejícího s přihlédnutím k jeho kvalifikaci, povaze klinického hodnocení a vybavení zdravotnického zařízení, ve kterém má být klinické hodnocení provedeno . Zadavatel dohodne se zkoušejícím, zdravotnickým zařízením nebo dalšími osobami podílejícími se na klinickém hodnocení písemnou smlouvou, která může být i přílohou protokolu, podmínky provádění klinického hodnocení, včetně jeho financování a úhrady nákladů na léčení v případě poškození zdraví subjektu hodnocení v souvislosti s jeho účastí na hodnocení, odpovědnost za jednání s etickou komisí či Státním ústavem pro kontrolu léčiv, uchovávání dokumentace a podávání zpráv a informací. Před uzavřením smlouvy o provedení klinického hodnocení poskytne zadavatel zkoušejícímu či zdravotnickému zařízení protokol a aktualizovaný soubor informací pro zkoušejícího a poskytne dostatek času pro seznámení se s protokolem a dalšími poskytnutými informacemi.
(3) V písemné smlouvě mezi zadavatelem a zkoušejícím zadavatel zajistí, že tato smlouva obsahuje závazek zkoušejícího, že
a) bude provádět klinické hodnocení v souladu se správnou klinickou praxí, příslušnými právními předpisy, podle protokolu odsouhlaseného zadavatelem a v souladu se stanoviskem etické komise,
b) bude dodržovat postupy pro zaznamenávání a hlášení údajů.
(4) Zadavatel dále zajišťuje, že v písemné smlouvě mezi zadavatelem a zkoušejícím či zdravotnickým zařízením se vyjádří, že
a) základní dokumenty týkající se klinického hodnocení budou uchovávány, dokud zadavatel neoznámí zkoušejícímu či zdravotnickému zařízení, že již nejsou potřebné,
b) bude umožněn přístup do zdravotnických zařízení provádějících klinické hodnocení, ke zdrojovým dokumentům a ke zprávám pro účely monitorování, auditů, inspekcí Státního ústavu pro kontrolu léčiv či zahraničních kontrolních úřadů.
(5) Zadavatel dále zajišťuje písemnou smlouvou jednoznačné vymezení povinností, funkcí a činností, které přenáší na smluvní výzkumnou organizaci, jestliže se taková organizace účastní provádění klinického hodnocení, odpovědnost za správnost a úplnost získaných údajů zadavatele však zůstává nedotčena.
(6) Před zahájením klinického hodnocení zadavatel vymezí, ustanoví a rozdělí všechny povinnosti a funkce vztahující se ke klinickému hodnocení a zajišťuje, aby se na veškerých činnostech souvisejících s přípravou, prováděním, vyhodnocováním, monitorováním a audity klinického hodnocení podílely pouze dostatečně kvalifikované a zkušené osoby, aby tyto osoby byly poučeny o svých právech, povinnostech a popřípadě funkcích a aby jejich kvalifikace byla dokumentována.
(7) Zadavatel ustanoví náležitě kvalifikovaného a snadno dostupného lékaře pro poskytování konsultací o zdravotních problémech a otázkách vzniklých v souvislosti s klinickým hodnocením.
(8) Protokol, volba lékové formy, dávkování i délka a způsob podávání hodnoceného léčiva musí být podloženy dostatečnými údaji o bezpečnosti a účinnosti z neklinických studií a/nebo klinických hodnocení.
(9) Zadavatel zajišťuje aktualizaci souboru informací pro zkoušejícího v případě, že zjistí nové informace o hodnoceném léčivu.
(10) Zjistí-li zadavatel porušení protokolu studie, standardních pracovních postupů, zásad správné klinické praxe, právních předpisů či požadavků Státního ústavu pro kontrolu léčiv zkoušejícím, zdravotnickým zařízením nebo dalšími osobami podílejícími se na klinickém hodnocení, provede neprodleně opatření za účelem zajištění odstranění nedostatků. Jestliže monitorování nebo audit odhalily závažné nebo trvalé porušení podle předchozí věty na straně zkoušejícího či zdravotnického zařízení, ukončí zadavatel účast zkoušejícího v klinickém hodnocení či ukončí klinické hodnocení v tomto místě.
(11) Jestliže zadavatel je zároveň zkoušejícím, vztahují se na něj i ustanovení platná pro zkoušejícího, s výjimkou odstavce 4 .
(12) V případě klinického hodnocení, které probíhá na více místech, zadavatel zajišťuje zejména, že
a) před zahájením klinického hodnocení jsou dokumentovány odpovědnosti koordinujícího zkoušejícího, pokud je určen, a ostatních zúčastněných zkoušejících,
b) všichni zkoušející získají pokyny pro dodržování protokolu, jednotného souboru standardů pro posuzování klinických a laboratorních výsledků a pro vyplňování záznamů subjektů hodnocení,
c) je umožněna komunikace mezi zkoušejícími,
d) zkoušející jsou informováni o závažných neočekávaných nežádoucích účincích hodnocených léčiv, které se vyskytly v ostatních místech hodnocení,
e) žádost o stanovisko etické komise je předložena jediné etické komisi pro multicentrická hodnocení.
(13) Zadavatel zajišťuje ověření, že každý subjekt hodnocení poskytl písemný souhlas s přímým přístupem do jeho původní zdravotní dokumentace za účelem monitorování, auditu, kontroly etickou komisí a inspekce kontrolního úřadu v souvislosti s klinickým hodnocením.
§ 13 Žádost o povolení a ohlášení klinického hodnocení Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv
(1) Žádost o povolení klinického hodnocení nebo ohlášení klinického hodnocení ( § 37 odst. 2 zákona ) podává zadavatel nebo jím pověřená osoba Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv. V případě, že žádost či ohlášení podává jiná osoba než zadavatel, předkládá se s každou žádostí či ohlášením pověření zadavatele pro tuto osobu. Jednotlivé části dokumentace se předkládají samostatně, s průběžně očíslovanými stránkami, opatřené uvedením obsahu. K žádosti se přiloží doklad o provedení úhrady nákladů posouzení žádosti nebo ohlášení.
(2) S žádostí nebo ohlášením klinického hodnocení se předkládá ve dvojím vyhotovení, pokud ve zvláštních případech Státní ústav pro kontrolu léčiv nestanoví jinak, následující dokumentace:
a) protokol a jeho případné dodatky obsahující údaje uvedené v příloze č. 1 ,
b) písemné informace určené zkoušejícímu, a to buď ve formě souboru informací pro zkoušejícího, který obsahuje údaje podle přílohy č. 5 , nebo ve formě souhrnu údajů o přípravku,
c) písemný informovaný souhlas subjektu hodnocení či jeho zákonného zástupce v českém jazyce s případnými dodatky,
d) písemné informace určené subjektům hodnocení včetně poučení subjektu hodnocení či jeho zákonného zástupce v českém jazyce,
e) formuláře záznamů subjektů hodnocení,
f) informace, zda ke klinickému hodnocení bylo již vydáno některou etickou komisí či zahraničním kontrolním úřadem nesouhlasné stanovisko,
g) farmaceutické údaje o hodnocených léčivech podle přílohy č. 6 ,
h) v případě multicentrického klinického hodnocení informaci o tom, které etické komisi pro multicentrická hodnocení byla předložena žádost o stanovisko.
Jde-li o klinická hodnocení, jejichž cílem není získání podkladů pro registraci nebo vývoj léčivého přípravku, či jde o klinická hodnocení zvláštní povahy (compassionate use), nevyžaduje se předložení úplné dokumentace.
(3) Jde-li o klinické hodnocení podléhající povolení a hodnoceným léčivem je geneticky modifikovaný organismus,5) předkládá se spolu s žádostí, popřípadě před vydáním povolení, doklad o zapsání geneticky modifikovaného organismu do Seznamu geneticky modifikovaných organismů a produktů schválených pro uvádění do oběhu v České republice podle zvláštního právního předpisu.6) Spolu s žádostí se předkládá hodnocení rizika podle zvláštního právního předpisu.7)
(4) Na základě vyžádání Státního ústavu pro kontrolu léčiv předloží zadavatel další podklady potřebné k posouzení daného klinického hodnocení. Státní ústav pro kontrolu léčiv může jednotlivé části požadované dokumentace podle odstavce 2, postup charakteristický pro jednotlivé typy klinického hodnocení a z toho vycházející požadavky a potřebné podklady oznámit zveřejněním ve svém informačním prostředku.
§ 14 Vedení klinického hodnocení, sběr údajů a uchovávání záznamů
(1) Zadavatel v průběhu klinického hodnocení průběžně vyhodnocuje postup klinického hodnocení, bezpečnost hodnoceného léčiva, popřípadě kritické parametry účinnosti a na základě zjištěných poznatků činí příslušná opatření, včetně změn podmínek provádění klinického hodnocení nebo jeho ukončení. Zadavatel může pro vyhodnocování postupu klinického hodnocení, včetně vyhodnocování údajů o bezpečnosti a kritických parametrů účinnosti, ustavit nezávislou komisi hodnotící průběžně údaje. Tato komise doporučuje zadavateli, zda pokračovat, upravit nebo zastavit klinické hodnocení. Komise pracuje podle písemných pracovních postupů a vede písemné záznamy o svých jednáních.
(2) Při použití elektronického nebo dálkového systému vedení údajů o klinickém hodnocení zadavatel
a) zajistí a doloží, že tyto elektronické systémy splňují jím stanovená kritéria na úplnost, přesnost, spolehlivost a jsou vhodné pro daný účel,
b) udržuje standardní pracovní postupy pro používání těchto systémů,
c) zajišťuje, že navržené systémy dovolují změny údajů takovým způsobem, že jsou dokumentovány a vložené údaje nejsou vymazány,
d) udržuje bezpečnostní systém zabraňující neoprávněnému přístupu k údajům,
e) vede seznam osob, které jsou oprávněny provádět změny údajů,
f) zajišťuje odpovídajícím způsobem zálohování údajů,
g) zajišťuje zaslepení údajů, jestliže je klinické hodnocení zaslepeno, a to po dobu trvání zaslepení klinického hodnocení.
(3) Pokud jsou údaje či pozorování získané v průběhu klinického hodnocení dále zpracovávány, musí být umožněno porovnání původních údajů a pozorování se zpracovanými daty.
(4) Zadavatel používá jednoznačný identifikační kód subjektů hodnocení umožňující identifikaci všech sledovaných údajů jednotlivých subjektů hodnocení.
(5) Zadavatel zajistí před zahájením a v průběhu klinického hodnocení vypracování a vedení dokumentace podle přílohy č. 3 . Každý převod vlastnictví údajů získaných z klinického hodnocení a případné přerušení klinického vývoje hodnoceného léčiva oznámí zadavatel Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv.
(6) Zadavatel uchovává po ukončení klinického hodnocení dokumenty uvedené v příloze č. 3.
(7) Zadavatel má vypracované písemné postupy zajišťující, aby změny učiněné zástupci zadavatele v záznamech subjektů hodnocení byly nezbytné, dokumentované a odsouhlasené zkoušejícím. V případě uskutečnění takových změn zástupce zadavatele poskytne zkoušejícímu záznam o změnách a opravách.
§ 15 Informace o průběhu klinického hodnocení
(1) Po zahájení klinického hodnocení zadavatel nejpozději do 60 dnů informuje písemně Státní ústav pro kontrolu léčiv a etickou komisi pro multicentrická hodnocení, pokud taková komise k danému klinickému hodnocení vyjádřila své stanovisko o datu a místě, kde bylo klinické hodnocení zahájeno v České republice.
(2) O zahájení klinického hodnocení v daném místě informuje zkoušející etickou komisi, která k tomuto klinickému hodnocení vydala stanovisko a nad tímto hodnocením vykonává dohled.
(3) Zpráva o průběhu klinického hodnocení obsahuje údaje uvedené v příloze č. 4 .
§ 16 Ohlášení změny podmínek klinického hodnocení
(1) Za změny podmínek klinického hodnocení, které se ohlašují Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv a etickým komisím, které k danému klinickému hodnocení vyjádřily své stanovisko, se považují dodatky protokolu spočívající zejména v podstatných změnách plánovaného počtu subjektů hodnocení, dávkování a délce podávání hodnocených léčivých přípravků, změnách vstupních a výstupních podmínek, vyhodnocovaných parametrů či postupů odběru vzorků. K ohlášení změny podmínek klinického hodnocení se přiloží doklad o provedení úhrady nákladů posouzení žádosti.
(2) Závažné změny podmínek klinického hodnocení, které mění charakter klinického hodnocení, zejména změny cílů klinického hodnocení, podstatné změny kritérií výběru subjektů hodnocení a podstatné změny hodnocených léčiv, se považují za nové klinické hodnocení, a v takovém případě se předkládá nová žádost o povolení.
§ 17 Ostatní informace o hodnoceném přípravku a klinickém hodnocení
Zadavatel klinického hodnocení neprodleně písemně informuje Státní ústav pro kontrolu léčiv a etické komise, které k danému klinickému hodnocení vyjádřily své stanovisko, o
a) změně svého sídla či adresy,
b) nových poznatcích o hodnoceném léčivu,
c) opatřeních úřadů cizích států či etických komisí, která se vztahují k danému klinickému hodnocení a mohou ovlivnit bezpečnost subjektů hodnocení,
d) přerušení klinického hodnocení či jeho předčasném ukončení v České republice; v tomto případě informaci poskytne nejpozději do 15 dnů; tato informace obsahuje údaje uvedené v příloze č. 7 ,
§ 18 Informace o ukončení klinického hodnocení a souhrnná zpráva
(1) Informace o ukončení klinického hodnocení v České republice podle § 38 odst. 5 zákona obsahuje údaje uvedené v příloze č. 7 .
(2) Zadavatel po ukončení provádění klinického hodnocení bezodkladně vypracuje souhrnnou zprávu, ve které uvede závěry daného klinického hodnocení a jejich interpretaci. Souhrnná zpráva obsahuje náležitosti uvedené v příloze č. 8.
§ 19 Hodnocená léčiva a jejich označování
a) hodnocená léčiva jsou charakterizována přiměřeně stupni jejich vývoje,
b) pro hodnocená léčiva jsou stanoveny vhodná doba, teplota a další podmínky uchovávání a v případě potřeby určeny i postupy pro konečnou úpravu hodnocených léčiv před podáním subjektům hodnocení a pomůcky pro jejich aplikaci a že hodnocená léčiva jsou stabilní po celou dobu jejich používání,
c) hodnocená léčiva jsou balena tak, aby byla chráněna před kontaminací a znehodnocením během dopravy a uchovávání,
d) hodnocená léčiva jsou řádně označena podle odstavce 2 a případně kódována; v případě zaslepeného klinického hodnocení zadavatel zajišťuje, že hodnocená léčiva jsou kódována způsobem umožňujícím zaslepení a že systém kódování umožňuje rychlou identifikaci hodnoceného přípravku v případě, že to vyžaduje zdravotní stav subjektu hodnocení; každé porušení zaslepení musí být zjistitelné.
(2) Označení vnějšího obalu hodnoceného léčiva uvádí
d) množství léčiva obsaženého v balení,
e) název a sílu přípravku, jde-li o nezaslepená klinická hodnocení,
f) číslo šarže nebo kód identifikující obsah,
g) identifikaci klinického hodnocení,
h) identifikační kód subjektu hodnocení či místo pro jejich doplnění,
i) údaje o době použitelnosti hodnoceného léčiva formou uvedení data (měsíc/rok),
j) údaje o podmínkách jeho uchovávání,
k) text "Pouze pro použití v klinickém hodnocení" nebo jiný text obdobného významu v českém jazyce,
l) pokyny k použití v českém jazyce a text "Chraňte před dětmi" nebo jiný text obdobného významu v českém jazyce, je-li hodnocené léčivo používáno subjektem hodnocení bez přímého dohledu lékaře.
(3) V případě, že vnější obal je označen údaji podle odstavce 2, postačuje, když označení vnitřního obalu hodnoceného léčiva uvádí název zadavatele, číslo šarže anebo kód identifikující obsah. Je-li to možné, hodnocené léčivo se označí identifikačním kódem subjektu hodnocení. Jde-li o ampule, uvede se způsob podání.
(4) V případě změny data určujícího dobu použitelnosti se obal hodnoceného léčiva označí dalším štítkem, na kterém se uvede nové datum a zopakuje se číslo identifikující šarži.
(5) Pokud jsou v průběhu klinického vývoje hodnoceného léčiva provedeny významné změny lékové formy, zajistí zadavatel před použitím nové lékové formy v klinickém hodnocení údaje o nové lékové formě potřebné k posouzení, zda a do jaké míry provedené změny ovlivní farmakokinetický profil hodnoceného léčiva.
(6) Zadavatel neposkytne zkoušejícímu či zdravotnickému zařízení hodnocené léčivo, dokud neobdržel všechny dokumenty potřebné v daném místě pro zahájení klinického hodnocení, zejména souhlasné stanovisko etické komise a povolení Státního ústavu pro kontrolu léčiv k provádění klinického hodnocení.
a) vedení záznamů dokládajících přepravu, příjem, uchovávání, vracení a likvidaci hodnocených léčiv,
b) vytvoření a uplatnění systému stahování hodnocených léčiv a dokumentování stahování, zejména stažení závadného léčiva, vrácení léčiv po ukončení klinického hodnocení a vrácení léčiv s ukončenou dobou použitelnosti,
c) vytvoření a uplatnění systému zacházení s nepoužitými hodnocenými léčivy, včetně dokumentování tohoto zacházení.
(8) Zadavatel zajistí dostatečné množství hodnoceného léčiva pro přezkoušení specifikací v případě potřeby a uchovávání záznamů o analýzách a charakteristikách vzorků jednotlivých šarží; zadavatel zajistí uchovávání vzorků hodnoceného léčiva do vyhodnocení údajů získaných při klinickém hodnocení, pokud to umožňuje jejich stabilita.
HLAVA IV MONITOROVÁNÍ A AUDIT KLINICKÉHO HODNOCENÍ
§ 20 Monitorování klinického hodnocení
(1) Dohled nad klinickým hodnocením zajišťuje zadavatel monitorováním klinického hodnocení, kterým ověřuje především, že
a) práva a bezpečnost všech subjektů hodnocení nejsou narušeny,
b) zaznamenávané údaje jsou správné, úplné a ověřitelné na základě zdrojových dokumentů,
c) klinické hodnocení probíhá v souladu s poslední schválenou verzí protokolu a jeho případnými dodatky, správnou klinickou praxí a právními předpisy.
(2) Rozsah a způsob monitorování zadavatel určí s ohledem na cíl, účel, uspořádání, složitost, zaslepení, rozsah a cílové parametry daného klinického hodnocení. Monitorování se zpravidla provádí před zahájením, v průběhu a po ukončení klinického hodnocení.
(3) Zadavatel může ustanovit osoby, které sledují klinické hodnocení v místě hodnocení před zahájením klinického hodnocení, v jeho průběhu a při jeho ukončení(dále jen "monitoři") a zajišťují součinnost zadavatele se zkoušejícími. Tyto osoby
a) mají příslušnou kvalifikaci a znalosti potřebné k monitorování klinického hodnocení; jejich kvalifikace je dokumentována,
b) jsou seznámeny s hodnocenými léčivy, protokolem, písemným informovaným souhlasem a dalšími písemnými informacemi poskytovanými subjektům hodnocení, standardními pracovními postupy zadavatele, správnou klinickou praxí a právními předpisy vztahujícími se ke klinickému hodnocení.
(4) Při monitorování klinického hodnocení postupují monitoři podle přílohy č. 9 .
(1) Za audit se považuje systematické a nezávislé posouzení činností a dokumentů vztahujících se ke klinickému hodnocení, jež má určit, zda byly realizovány činnosti vztahující se ke klinickému hodnocení a zda byly zaznamenány, analyzovány a přesně hlášeny údaje podle protokolu, standardních pracovních postupů zadavatele, správné klinické praxe a právních předpisů.
(2) Zadavatel k provádění auditu určí osoby, které jsou nezávislé na prováděném klinickém hodnocení, nezajišťují jeho monitorování ani kontrolu zabezpečování jakosti (dále jen "auditoři"); auditoři mají náležitou kvalifikaci a znalosti potřebné k provádění auditů klinického hodnocení a jejich kvalifikace je dokumentována.
(3) Zadavatel zajistí, aby audity byly prováděny podle písemných, jím vypracovaných postupů, které stanoví předmět auditu, způsob provedení auditu, frekvenci auditů, formu a obsah zpráv o auditu.
(4) Plán auditů a zvolené postupy se přizpůsobují povaze klinického hodnocení, zejména s ohledem na údaje předkládané kontrolním úřadům, počtu subjektů hodnocení, typu a složitosti klinického hodnocení, míře rizika pro subjekty hodnocení a případně i nedostatkům s ohledem na dodržování zásad správné klinické praxe či právních předpisů zjištěným v dosavadním průběhu klinického hodnocení.
(5) Pozorování a nálezy auditorů se dokumentují a tyto záznamy se uchovávají v souladu s přílohou č. 3 .
(6) Při zjištění nedostatků v činnosti zkoušejícího, zdravotnického zařízení nebo zadavatele s ohledem na dodržování protokolu, standardních postupů, správné klinické praxe a právních předpisů auditem provede zadavatel neprodleně nápravná opatření.
(7) Jestliže nedostatky podle odstavce 6 jsou závažné nebo trvalé, zadavatel ukončí účast zkoušejícího nebo zdravotnického zařízení v klinickém hodnocení a informuje neprodleně o této skutečnosti etickou komisi a Státní ústav pro kontrolu léčiv. Stejným způsobem zadavatel postupuje, byly-li takové nedostatky zjištěny monitorováním klinického hodnocení podle § 20 .
ČÁST TŘETÍ KLINICKÉ HODNOCENÍ VETERINÁRNÍCH LÉČIV
§ 22 Dozor nad průběhem klinického hodnocení
(1) Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv vykonává dozor nad průběhem klinického hodnocení, které povolil. Stupeň dozoru, který Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv vykonává nad průběhem klinického hodnocení léčiv, je odvislý od rozsahu a zaměření klinického hodnocení.
(2) Bližší informace týkající se klinického hodnocení veterinárních léčivých přípravků uveřejní Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv ve svém informačním prostředku.
(1) Před zahájením klinického hodnocení se zkoušející obeznámí se správným používáním a vlastnostmi hodnoceného léčiva, jak jsou popsány v protokolu a jeho dodatcích, v souboru informací pro zkoušejícího a v dalších informačních materiálech poskytnutých zadavatelem.
a) zajišťuje, aby všechny osoby spolupracující na provádění klinického hodnocení v daném místě byly dostatečně zkušené a kvalifikované a byly náležitě informovány o protokolu a jeho dodatcích, o hodnocených léčivech a o svých úkolech v souvislosti s klinickým hodnocením,
b) vede písemnou evidenci osob, které pověřil prováděním úkolů podstatných pro průběh klinického hodnocení.
(1) O průběhu klinického hodnocení je vedena dokumentace (§ 39 odst. 16 zákona ) stanovená v příloze č. 10 .
(2) Před zahájením klinického hodnocení v daném místě musí být k dispozici dokumenty uvedené v příloze č. 10 .
(3) Každá změna nebo oprava v záznamech hodnocených zvířat musí být označena datem, podpisem, v případě potřeby i vysvětlením, přičemž původní záznam musí být zachován. Změny nebo opravy se provádějí podle písemných pracovních postupů zadavatele.
(4) Záznamy související s klinickým hodnocením musí být přístupné zadavateli i Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv.
(5) Zkoušející zajistí po ukončení provádění klinického hodnocení, po dobu stanovenou § 39 odst. 15 písm. g) zákona , uchování dokumentace uvedené v příloze č. 10 .
(6) Zpráva o průběhu klinického hodnocení obsahuje údaje uvedené v příloze č. 11 .
(7) Zkoušející zajistí přesné, úplné, čitelné a včasné zaznamenávání údajů v záznamech subjektů hodnocení a ve všech zprávách. Záznamy zkoušejícího do záznamů subjektů hodnocení jsou v souladu se zdrojovými dokumenty; případné nesrovnalosti musí být vysvětleny.
(8) Zkoušející na základě vyžádání zadavatele, monitora, auditora či kontrolních úřadů umožní přímý přístup ke všem požadovaným záznamům souvisejícím s klinickým hodnocením.
§ 25 Oznamování závažných nežádoucích účinků
Oznámení Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv a zadavateli obsahuje údaj o místě hodnocení, název či jméno zadavatele, název klinického hodnocení a číslo protokolu, identifikaci zvířete, popis reakce, název léčiva vyvolávajícího závažný nežádoucí účinek, včetně podávané dávky a způsobu podání. Oznámení Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv se považuje za neprodlené, je-li doručeno nejpozději do 15 dnů od zachycení události; v případě události, která měla za následek smrt nebo ohrozila zvíře na životě, se doručí informace nejpozději do 7 dnů od události.
§ 26 Přerušení a předčasné ukončení klinického hodnocení
Je-li klinické hodnocení přerušeno nebo předčasně ukončeno, zkoušející o tom neprodleně informuje zadavatele, chovatele, Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv a příslušnou okresní veterinární správu a zajistí další léčbu a sledování zdravotního stavu zvířat.
(1) Zadavatel je odpovědný za zavedení a udržování systémů zabezpečování a řízení jakosti a používání písemně zpracovaných standardních pracovních postupů zaručujících, že klinické hodnocení, včetně provádění s ním souvisejících laboratorních zkoušek, bude prováděno a údaje budou získávány, dokumentovány, zpracovávány, vyhodnocovány a hlášeny v souladu s protokolem, zásadami správné klinické praxe, správné laboratorní praxe a dalšími právními předpisy,4) aby byla zajištěna jejich věrohodnost a správnost.
(2) Protokol, volba lékové formy, dávkování i délka a způsob podávání hodnoceného léčiva musí být podloženy dostatečnými údaji o všeobecné bezpečnosti a účinnosti z neklinických studií anebo klinických hodnocení.
§ 28 Žádost o povolení klinického hodnocení
(1) Žádost o udělení povolení klinického hodnocení (§ 39 odst. 8 zákona ) podává ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv ve dvojím vyhotovení zadavatel nebo jím pověřená osoba. V případě, že žádost podává osoba pověřená zadavatelem, předkládá s každou částí úředně ověřené pověření. Jednotlivé části dokumentace se předkládají samostatně, s průběžně číslovanými stránkami a s uvedením obsahu.
(2) S žádostí se předkládá ve dvojím vyhotovení následující dokumentace:
a) povolení k použití pokusných zvířat vydané příslušným státním orgánem podle zvláštních právních předpisů,8)
b) protokol [§ 39 odst. 13 písm. a) zákona ] a jeho případné dodatky obsahující údaje uvedené v příloze č. 12 ,
c) písemné informace určené zkoušejícímu, a to buď ve formě souboru informací pro zkoušejícího, který obsahuje údaje podle přílohy č. 13 , nebo ve formě souhrnu údajů o přípravku,
d) písemné informace určené chovatelům v českém jazyce,
e) formuláře záznamů hodnocených zvířat,
f) informace, zda ke klinickému hodnocení bylo již vydáno zahraničním kontrolním úřadem nesouhlasné stanovisko,
g) farmaceutické údaje o hodnocených léčivech podle přílohy č. 14 ,
h) doklad o uhrazení nákladů předem.
(3) Na základě vyžádání ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv předloží zadavatel další podklady potřebné k posouzení daného klinického hodnocení. Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv může jednotlivé části požadované dokumentace podle odstavce 2 , postup stanovený pro jednotlivé typy klinického hodnocení a z toho vycházející požadavky a potřebné podklady, oznámit zveřejněním ve svém informačním prostředku.
(4) Je-li hodnoceným léčivem geneticky modifikovaný organismus, předkládají se spolu s žádostí dokumenty uvedené v § 13 odst. 3 .
§ 29 Vedení klinického hodnocení
(1) Zadavatel v průběhu klinického hodnocení průběžně vyhodnocuje postup klinického hodnocení, bezpečnost hodnoceného léčiva, popřípadě kritické parametry účinnosti a na základě zjištěných poznatků činí příslušná opatření, včetně změn podmínek provádění klinického hodnocení nebo jeho ukončení.
(2) Zadavatel používá jednoznačný identifikační kód hodnocených zvířat umožňující identifikaci všech sledovaných údajů jednotlivých hodnocených zvířat.
(3) Pokud jsou údaje či pozorování získaná v průběhu klinického hodnocení dále zpracovávány, musí být umožněno porovnání původních údajů a pozorování se zpracovanými daty.
§ 30 Ostatní informace o hodnoceném léčivu a klinickém hodnocení
Zadavatel klinického hodnocení neprodleně písemně informuje Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv o:
a) změně svého sídla či adresy,
b) nových poznatcích o hodnoceném léčivu,
c) opatřeních úřadů cizích států, která se vztahují k danému klinickému hodnocení a mohou ovlivnit bezpečnost hodnocených zvířat,
d) dočasném či trvalém ukončení klinického hodnocení v České republice,
§ 31 Informace o ukončení hodnocení a souhrnná zpráva
(1) Informaci o ukončení klinického hodnocení předkládá zadavatel Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv do 60 dnů od ukončení klinického hodnocení v České republice.
(2) Informace o ukončení klinického hodnocení obsahuje údaje uvedené v příloze č. 15 .
(3) Zadavatel po ukončení klinického hodnocení bezodkladně vypracuje souhrnnou zprávu, ve které uvede závěry daného klinického hodnocení a jejich interpretaci. Souhrnná zpráva obsahuje náležitosti uvedené v příloze č. 16 .
§ 32 Hodnocená léčiva a jejich označení
(1) Zadavatel stanoví pro hodnocená léčiva vhodnou dobu, teplotu a další podmínky uchovávání, v případě potřeby určí i postupy pro konečnou úpravu hodnocených léčiv před podáním hodnoceným zvířatům a pomůcky pro jejich aplikaci.
a) hodnocená léčiva jsou charakterizována přiměřeně ke stadiu jejich vývoje, jsou označena a případně kódována způsobem, který v případě potřeby umožní zaslepení,
b) stabilita hodnocených léčiv vyhovuje po celou dobu jejich používání,
c) balení hodnocených léčiv chrání před kontaminací a znehodnocením během dopravy a uchovávání,
d) je uchováno dostatečné množství hodnocených léčiv pro jejich případnou kontrolu a jsou uchovány záznamy o analýzách a charakteristikách vzorků jednotlivých šarží; vzorky jsou uchovávány, dokud nejsou údaje získané při klinickém hodnocení vyhodnoceny.
(3) Označení obalu hodnoceného léčiva musí obsahovat údaje uvedené ve zvláštním právním předpisu,9) přičemž se přihlíží ke stadiu klinického hodnocení. Označení dále obsahuje text "Pouze pro použití v klinickém hodnocení". V případě, že vnější obal je označen údaji podle odstavce 3 , postačuje, když označení vnitřního obalu hodnoceného léčiva umožňuje jednoznačnou identifikaci.
(4) V případě změny data určujícího dobu použitelnosti se obal hodnoceného léčiva označí dalším štítkem, na kterém se uvede nové datum a zopakuje se číslo identifikující šarži.
(5) V případě zaslepeného klinického hodnocení zadavatel zajistí, že systém kódování umožní rychlou identifikaci hodnoceného přípravku. Pokud to vyžaduje zdravotní stav zvířete, každé porušení zaslepení musí být zjistitelné.
a) včasné dodávání hodnocených léčiv zkoušejícímu,
b) vypracování písemných pracovních postupů pro zacházení s hodnocenými léčivy v průběhu klinického hodnocení, jejich uchovávání, výdej, vracení a evidenci,
c) vedení záznamů dokládajících dodávání, převzetí, vracení a likvidaci hodnocených léčiv,
d) systém stahování hodnocených léčiv a dokumentování stahování, zejména pro případ stažení závadného léčiva,
e) systém likvidace nepoužitých hodnocených léčiv, včetně dokumentování likvidace.
§ 33 Monitorování klinického hodnocení
(1) Za účelem ověřování toho, zda
a) nejsou porušovány právní předpisy týkající se ochrany zvířat,8)
b) zaznamenávané údaje jsou správné, úplné a ověřitelné na základě zdrojových dokumentů,
c) klinické hodnocení probíhá v souladu se schváleným protokolem a jeho případnými dodatky, se zásadami správné klinické praxe, zejména zda je uplatňován systém zabezpečování jakosti, a s právními předpisy.
(2) Zadavatel může ustanovit osoby, které sledují klinické hodnocení v místě hodnocení před zahájením klinického hodnocení, v jeho průběhu a při jeho ukončení (dále jen "monitoři") a zajišťují součinnost zadavatele se zkoušejícími. Tyto osoby
a) mají příslušnou kvalifikaci a znalosti potřebné k monitorování klinického hodnocení; jejich kvalifikace je dokumentována,
b) jsou seznámeny s hodnocenými léčivy, protokolem, písemným souhlasem chovatele a dalšími písemnými informacemi poskytovanými chovateli, se standardními pracovními postupy zadavatele, správnou klinickou praxí a s právními předpisy vztahujícími se ke klinickému hodnocení.
(3) Při monitorování klinického hodnocení postupují monitoři podle přílohy č. 9 .
(1) Audit provádějí osoby nezávislé na daném klinickém hodnocení a osobách, které se na něm podílí.
(2) Zadavatel zajistí, aby audity byly prováděny podle písemných, zadavatelem vypracovaných postupů, které stanoví předmět auditu, způsob provedení auditu, frekvenci auditů, formu a obsah zpráv o auditu.
(3) Plán auditů a zvolené postupy se řídí významem a účelem klinického hodnocení, počtem hodnocených zvířat, typem a složitostí hodnocení, úrovní rizik pro hodnocená zvířata a dosavadními poznatky o klinickém hodnocení.
(4) Pozorování a nálezy auditorů jsou dokumentovány; zadavatel uchovává potvrzení o vykonaném auditu.
§ 35 Klinické hodnocení imunobiologických přípravků
Pro klinické hodnocení veterinárních imunobiologických přípravků přiměřeně platí ustanovení části třetí. Imunobiologické přípravky musí splňovat specifické požadavky týkající se analytických zkoušek, zkoušek bezpečnosti a účinnosti. Zkoušky musí být uvedeny tak, aby mohly být reprodukovány. U zkoušek uvedených v lékopisu10) může být popis nahrazen příslušným odkazem. Pokud se návrhy zkoušek kvality, bezpečnosti a účinnosti odchylují od lékopisných postupů, je třeba, aby tyto odchylky byly zadavatelem řádně zdůvodněny.
Kvalitativní a kvantitativní podrobnosti o složkách
Zadavatel v klinickém hodnocení ověřuje kvalitativní podrobnosti a vyjadřuje se k
a) aktivním složkám imunobiologického přípravku,
c) vehikulu, konzervačním prostředkům, stabilizátorům, emulgátorům, barvivům, aromatickým substancím, markerům apod., pokud jsou v imunobiologickém přípravku obsaženy.
Zadavatel za účelem poskytnutí kvantitativních podrobností "aktivních" součástí ověřuje a vyjadřuje se k
a) počtu organismů v imunobiologickém přípravku,
b) obsahu specifického proteinu,
c) počtu mezinárodních jednotek (IU) nebo jednotek biologické aktivity na dávku nebo objem,
d) mase nebo objemu adjuvancií nebo vehikul,
e) účinnosti každého konzervačního systému,
f) biologické aktivitě definované mezinárodní jednotkou.
Produkce a kontrola výchozích materiálů
Zadavatel zajistí u výchozích materiálů uvedených v lékopisu, aby soubor požadavků na materiál byl aplikován na všechny substance v imunobiologickém přípravku. U materiálu neuvedeném v lékopisu je za znění souboru požadavků odpovědný zadavatel.
Zadavatel zajistí, že
a) produkce vakcín je založena na systému jednotné inokulace a na vytvoření buněčných bank,
b) u sér je uveden původ, zdravotní a imunologický stav produkujících zvířat,
c) je dokumentován původ a anamnéza výchozích materiálů; byl-li tento materiál získán genetickým inženýrstvím, jsou uvedeny veškeré kroky včetně průkazu genetické stability,
d) materiály pro inokulaci, včetně buněčných bank a surového séra pro produkci antiséra, jsou zkoušeny na identitu a cizí agens,
e) buňky buněčných bank si zachovaly nezměněné vlastnosti,
f) živé atenuované vakcíny jsou stabilní.
Zadavatel u kontrolních zkoušek během výroby zajistí
a) shodu výrobního procesu a finálního imunobiologického přípravku,
b) zkoušení inaktivace nebo detoxikace u inaktivovaných nebo detoxikovaných vakcín nebo bezprostředně po inaktivačním nebo detoxikačním procesu u každého výrobního cyklu.
Zadavatel zajistí u kontrolních zkoušek finálního imunobiologického přípravku, že
a) jsou uvedeny jeho obecné charakteristiky, jakož i např. fyzikální a chemické,
b) je provedena identifikace a analýza aktivních složek,
c) je provedena identifikace a zkouška podstatných částí vehikula,
d) zkoušky bezpečnosti jsou provedeny na jednom z nejcitlivějších cílových druhů zvířat, doporučenou cestou aplikace, která vytváří největší riziko,
e) k průkazu nepřítomnosti kontaminace jsou provedeny zkoušky sterility a čistoty,
f) pokud je to možné, je zkouška inaktivace prováděna u finálního balení,
g) každá šarže lyofilizovaného imunobiologického přípravku je zkoušena na reziduální vlhkost,
h) je prokazována shoda po sobě následujících šarží.
Zadavatel prověřuje zkoušku stability a dokládá
a) uvažovanou dobu použitelnosti za navržených podmínek,
b) u rekonstituovaných imunobiologických přípravků dobu použitelnosti po rekonstituci,
c) provedení studií u nejméně 3 šarží.
Zadavatel zajistí ze všeobecných požadavků provádění zkoušek
b) dávkou doporučenou pro použití a obsahující maximální titr nebo účinnost,
c) vzorkem odebraným ze šarže připravené podle popsaného postupu.
Zadavatel v laboratorních zkouškách prověřuje
a) bezpečnost aplikace jedné dávky. Dávka musí být aplikována každou doporučenou cestou, každému druhu a kategorii, pro které je určena, včetně zvířat nejnižší věkové kategorie pro aplikaci. Doba pozorování celkových a místních reakcí je nejméně 14 dní po aplikaci,
b) bezpečnost jedné aplikace nadměrné dávky. Tato nadměrná dávka obsahující 10 dávek živé vakcíny nebo 2 dávky inaktivovaného imunobiologického přípravku musí být aplikována každou doporučenou cestou aplikace, a to nejcitlivější kategorii cílového zvířete. Doba pozorování celkových a místních reakcí je nejméně 14 dnů po aplikaci,
c) bezpečnost opakovaného aplikování jedné dávky. Aplikace doporučenou cestou musí být provedena na nejcitlivější kategorii cílového druhu. Doba pozorování musí být nejméně 14 dnů po poslední aplikaci,
d) průběh reprodukce po aplikaci doporučené dávky, a to u každé z doporučených cest aplikace, zejména u materiálů s potenciálním rizikovým faktorem (účinky na potomstvo, teratogenní účinky apod.),
e) imunologické funkce tam, kde může imunobiologický přípravek nepříznivě ovlivnit imunitní odpověď,
1. šíření vakcinačního kmene z vakcinovaných na nevakcinovaná zvířata,
2. návrat virulence atenuovaných vakcín po nejméně 5 sériových pasážích na cílovém druhu, a to cestou aplikace, kterou s největší pravděpodobností dochází k reverzi virulence,
3. rozšiřování ve vakcinovaném zvířeti - trusu, moči, mléce, vejcích, orálních a nasálních sekretech. Predilekční místa replikace se vyšetřují u významných zoonóz,
4. biologické vlastnosti vakcinačního kmene - podle potřeby,
5. rekombinace nebo genomové opětovné roztřídění kmenů s terénními nebo jinými kmeny,
g) rezidua a navrhuje ochrannou lhůtu u přípravků s adjuvancií nebo s konzervačními prostředky a u živých vakcín proti významným zoonózám navrhuje ochrannou lhůtu se zřetelem pro místo vpichu,
h) interakce - jakékoliv známé s jinými léčivy.
Zadavatel prověřuje potenciální škodlivé účinky na prostředí (ekotoxicitu) a stanovuje některá preventivní opatření, která jsou nutná pro omezení těchto rizik vyplývajících ze
c) možnosti vylučování imunobiologického přípravku, jeho aktivních složek nebo metabolitů,
d) zbytku imunobiologického přípravku nebo jeho odpadů.
Zadavatel u všeobecných požadavků zajistí, že
a) výběr vakcinačních kmenů je založen na epizootologických údajích,
b) pokusy v laboratorních podmínkách musí také zahrnovat kontrolní neošetřená zvířata a obecně musí být podpořeny pokusy v terénních podmínkách s neošetřenými kontrolami,
c) účinnost je prokázána pro každou kategorii každého cílového druhu zvířete doporučeného k vakcinaci každou doporučenou cestou aplikace. Musí být přiměřeně vyhodnocen vliv mateřských protilátek,
d) účinnost každé z podstatné části vícevalentních a kombinovaných imunobiologických přípravků je prokázána a pro aplikaci v kombinaci je prokázána slučitelnost,
e) kdykoliv tvoří imunobiologický přípravek část vakcinačního schématu, je prokázán jeho přínos,
f) dávka imunobiologického přípravku doporučeného k použití obsahující minimální titr nebo účinnost,
g) vzorky použité pro pokusy účinnosti jsou odebrány ze šarží připravených podle popsaného výrobního postupu.
Zadavatel v laboratorních pokusech zajistí, že
a) je proveden průkaz účinnosti za dobře kontrolovatelných podmínek na cílovém zvířeti. Tyto podmínky musí co nejvíce napodobovat přirozené podmínky pro infekci,
b) podle možnosti je specifikován a dokumentován mechanismus imunity u cílového zvířete doporučenou cestou aplikace.
(1) Zadavatel v terénním ověřování zajistí
a) pokud není zdůvodněno jinak, že výsledky z laboratorních pokusů musí být doplněny údaji z terénního ověřování,
b) provedení samotných terénních ověření, nemohou-li laboratorní pokusy stanovit účinnost přípravku,
c) v odůvodněných případech, že Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv provede vlastní prověření bezpečnosti a účinnosti na zkoušených cílových zvířatech.
(2) Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv může navrhnout u registrovaných i neregistrovaných léčivých přípravků opakování terénního ověření bezpečnosti a účinnosti.
Zadavatel po ukončení klinického hodnocení bezodkladně vypracuje souhrnnou zprávu, která obsahuje náležitosti uvedené v přílohách č. 16 a 17 .
ČÁST ČTVRTÁ ZÁVĚREČNÁ USTANOVENÍ
Zrušuje se vyhláška č. 230/1999 Sb., kterou se stanoví správná klinická praxe a bližší podmínky klinického hodnocení léčiv.
Tato vyhláška nabývá účinnosti dnem vyhlášení.
Ministr zemědělství: Ing. Fencl v. r.
Ministr zdravotnictví: prof. MUDr. Fišer, CSc. v r.
PŘÍLOHA Č. 1 PROTOKOL KLINICKÉHO HODNOCENÍ A DODATKY PROTOKOLU
Protokol klinického hodnocení obsahuje nejméně následující údaje v uvedeném členění. Informace specifické pro jednotlivá místa hodnocení mohou být uvedeny na zvláštních stránkách protokolu nebo zmíněny v samostatných dokumentech. Jsou-li některé údaje obsaženy v jiných dokumentech klinického hodnocení, například v Souboru informací pro zkoušejícího, uvedou se v protokolu příslušné odkazy. Protokol je opatřen obsahem a jeho titulní strana, popřípadě strany, uvádí:
a) název protokolu, jeho identifikační číslo a datum vydání; všechny případné dodatky musí být označeny číslem dodatku a datem,
b) jméno a adresu zadavatele a monitora,
c) jméno osoby oprávněné podepsat protokol a jeho dodatky jménem zadavatele,
d) jméno, adresu a telefonní číslo kvalifikovaného poradce pro konzultace o zdravotních problémech a otázkách vzniklých v souvislosti s klinickým hodnocením, ustaveného zadavatelem pro dané klinické hodnocení,
e) jména zkoušejících, kteří odpovídají za provádění klinického hodnocení, adresy a telefonní čísla míst hodnocení,
f) jméno, adresu, telefonní číslo zkoušejícího, či lékaře, který je zodpovědný za lékařská rozhodnutí v místě provádění klinického hodnocení,
g) název a adresu testovacích zařízení provádějících laboratorní zkoušky a ostatních zdravotnických či technických oddělení, zapojených do klinického hodnocení.
1. Základní informace
Uvede se název a popis hodnocených léčiv, přehled nálezů z neklinických
studií, které mohou mít klinický význam, a nálezů z klinických hodnocení,
které se vztahují k dané studii. Shrnou se známá i potenciální
rizika a přínosy pro člověka. Popíše se a zdůvodní zvolený způsob podání,
dávkování, dávkovací schéma a doba podávání hodnoceného léčiva.
Uvede se charakteristika subjektů hodnocení, na nichž bude klinické
hodnocení prováděno, a odkazy na literaturu a údaje, které mají souvislost
s klinickým hodnocením a které představují základ pro klinické
hodnocení. Tato úvodní část obsahuje prohlášení, že klinické hodnocení
bude prováděno v souladu s protokolem, zásadami správné klinické praxe
a právními předpisy.
2. Cíle klinického hodnocení
Podrobný popis cílů a zdůvodnění klinického hodnocení.
3. Plán klinického hodnocení
Uvedou se primární a případné sekundární cíle, sledované v průběhu klinického
hodnocení. Popíše se typ a uspořádání prováděného klinického
hodnocení (např. studie dvojitě slepá, placebem kontrolovaná, paralelní
uspořádání) a schéma postupů a jednotlivých kroků, včetně opatření
přijatých pro vyloučení předpojatosti (např. způsob randomizace či zaslepení).
Popíše se postup léčby subjektů hodnocení, včetně dávek a
dávkovacího schématu, lékové formy, obalů a označení hodnocených léčiv.
Uvede se předpokládaná doba trvání účasti subjektu v hodnocení a popis
pořadí a trvání jednotlivých částí hodnocení, včetně případného
následného sledování, a pravidla a kritéria pro ukončení a pro přerušení
účasti jednotlivých subjektů hodnocení, částí nebo celého klinického
hodnocení. Popíšou se postupy vykazování dopočitatelnosti hodnocených
léčiv včetně případně používaných referenčních přípravků a placeba,
postupy pro zacházení s randomizačními kódy a pro rozkódování. Uvedou
se údaje, které se zapisují přímo do záznamů subjektů hodnocení
(tj. bez předchozího písemného či elektronického zaznamenání), a údaje,
které se považují za zdrojové.
4. Výběr subjektů hodnocení a jejich vyřazení
Uvedou se kritéria pro zařazení, nezařazení a předčasné ukončení účasti
subjektů hodnocení v daném klinickém hodnocení. Postupy pro předčasné
ukončení účasti zahrnují údaje o tom, kdy a jak vyřadit subjekt z
klinického hodnocení či ukončit podávání hodnoceného léčiva, charakter
a časování údajů shromažďovaných pro vyřazené subjekty, jejich následné
sledování a údaje o tom, zda a jak jsou subjekty nahrazovány.
5. Léčba subjektů hodnocení
Popíše se léčba, včetně názvů všech podávaných léčiv, jejich dávkování,
dávkovacího schématu, způsobu podání a doby léčby zahrnující následné
sledování subjektů pro každé podávané hodnocené léčivo a skupinu.
Uvede se léčba přípustná před anebo v průběhu klinického hodnocení (včetně
léčby záchranné) a léčba, která je v uvedené době nepřípustná.
Popíší se postupy pro sledování dodržování všech předepsaných postupů
subjekty hodnocení.
6. Hodnocení účinnosti
Uvedou se parametry účinnosti a metody a časování posuzování, zaznamenávání
a vyhodnocování parametrů účinnosti.
7. Hodnocení bezpečnosti
Uvedou se parametry bezpečnosti, metody a časování posuzování, zaznamenávání
a vyhodnocování parametrů bezpečnosti, postupy pro zjišťování,
zaznamenávání a hlášení nežádoucích příhod a interkurentních onemocnění
a typ a doba následného sledování subjektů po nežádoucích příhodách.
8. Statistika
Popíší se používané statistické metody, včetně časování plánovaných průběžných
analýz. Uvede se plánovaný počet subjektů, které se mají zúčastnit
klinického hodnocení, v případě multicentrických hodnocení se
specifikují počty subjektů předpokládané pro každé místo hodnocení. Zdůvodní
se volba velikosti souboru, včetně úvahy či výpočtu statistické
průkaznosti klinického hodnocení. Uvede se použitá hladina významnosti,
kritéria pro ukončení klinického hodnocení, postup zpracování chybějících,
nepoužitých a nepravdivých údajů, postupy pro hlášení jakýchkoliv
odchylek od původního statistického plánu (všechny odchylky
od původního statistického plánu musí být popsány a zdůvodněny v protokolu,
případně v souhrnné zprávě). Popíše se výběr subjektů pro vyhodnocování
(např. všechny randomizované subjekty, všechny subjekty, kterým
bylo podáváno hodnocené léčivo).
9. Přímý přístup ke zdrojovým dokumentům
Pokud není přímý přístup ke zdrojovým dokumentům zajištěn jinou písemnou
smlouvou, uvede se, že zkoušející i zdravotnické zařízení umožní monitorování
daného klinického hodnocení, audity, provádění dohledu etickou
komisí, inspekce kontrolních úřadů a přístup ke zdrojovým dokumentům.
10. Zabezpečování a řízení jakosti
11. Etické otázky
Popíší se etické zásady a otázky zvažované v souvislosti s klinickým hodnocením.
12. Zacházení s údaji a uchovávání záznamů
13. Financování a pojištění
Není-li popsán ve zvláštní smlouvě, uvede se způsob financování a pojištění.
14. Zásady publikační činnosti Nejsou-li popsány ve zvláštní smlouvě, uvedou se zásady publikační činnosti.
PŘÍLOHA Č. 2 ÚDAJE UVÁDĚNÉ V POUČENÍ SUBJEKTU HODNOCENÍ A PÍSEMNÉM INFORMOVANÉM SOUHLASU
V poučení subjektu hodnocení a v písemném informovaném souhlasu se uvádějí následující údaje:
a) upozornění, že klinické hodnocení je výzkumnou činností,
c) léčebné postupy a upozornění na pravděpodobnost náhodného zařazení do jednotlivých skupin lišících se léčbou tam, kde jde o randomizované klinické hodnocení,
d) postupy a výkony v průběhu klinického hodnocení včetně všech invazivních výkonů,
e) odpovědnosti subjektu hodnocení,
f) zdůraznění těch prvků klinického hodnocení, které mají povahu výzkumu,
g) předvídatelná rizika či nepříjemnosti pro subjekt hodnocení, včetně případného rizika pro plod nebo kojené dítě,
h) očekávané přínosy; subjekt hodnocení se uvědomí i v případech, že žádný klinický přínos pro něho není očekáván,
i) alternativní léčebné postupy, které mohou být pro léčbu subjektu hodnocení použity, jejich výhody a rizika,
j) léčba a podmínky odškodnění, které budou subjektu hodnocení poskytnuty v případě újmy na zdraví vzniklé v souvislosti s jeho účastí v klinickém hodnocení,
k) předpokládaná výše odměny subjektu za jeho účast v klinickém hodnocení,
l) předpokládané výdaje subjektu v souvislosti s jeho účastí v klinickém hodnocení,
m) informaci o tom, že účast subjektu v klinickém hodnocení je dobrovolná a že subjekt může odmítnout účast nebo může odstoupit od účasti v klinickém hodnocení kdykoliv, bez postihu či ztráty výhod, na něž má jinak nárok,
n) souhlas s tím, že monitoři, auditoři, příslušná etická komise a ústav budou mít umožněn přímý přístup k původní klinické dokumentaci za účelem ověření průběhu klinického hodnocení anebo údajů aniž dojde k porušení důvěrnosti informací o subjektech, v míře povolené právními předpisy, a že podepsáním písemného informovaného souhlasu subjekt či jeho pověřený zákonný zástupce souhlasí s touto skutečností,
o) souhlas s tím, že záznamy, podle nichž lze identifikovat subjekt hodnocení, budou uchovávány jako důvěrné a nebudou, v míře zaručené právními předpisy, veřejně zpřístupněny; budou-li výsledky klinického hodnocení publikovány, totožnost subjektu nebude zveřejněna,
p) souhlas s tím, že subjekt hodnocení anebo jeho zákonný zástupce budou včas informováni, pokud by se vyskytla informace, která by mohla mít význam pro rozhodnutí subjektu pokračovat v účasti v klinickém hodnocení,
q) informace o osobách, od kterých bude možné získat další informace týkající se klinického hodnocení a práv subjektů hodnocení a informace o tom, koho kontaktovat v případě poškození zdraví v souvislosti s klinickým hodnocením,
r) předvídatelné okolnosti a důvody, pro které může být účast subjektu v klinickém hodnocení ukončena,
s) předpokládaná doba trvání účasti subjektu v klinickém hodnocení,
t) přibližný počet subjektů hodnocení, které se účastní klinického hodnocení.
PŘÍLOHA Č. 3 ZÁKLADNÍ DOKUMENTY, KTERÉ SLOUŽÍ K PROKÁZÁNÍ DODRŽOVÁNÍ ZÁSAD SPRÁVNÉ KLINICKÉ PRAXE A POŽADAVKŮ PRÁVNÍCH PŘEDPISŮ
I. Dokumenty dostupné před zahájením klinického hodnocení
|
číslo |
Název dokumentu |
Uče1 uchovávání dokumentu |
Uloženo u zkoušejícího či zdravotnického zařízení |
Uloženo u zadavatele |
|
I/1. |
Soubor informací pro zkoušejícího |
doložení informací o hodnoceném přípravku poskytnutých zkoušejícímu |
X |
X |
|
I/2. |
Protokol klinického hodnocení včetně případných doplňků zkoušejícím, zadavatelem a vedoucím zdravotnického zařízení a formuláře pro záznamy subjektů hodnocení |
doložení souhlasu zkoušejícího a zadavatele s protokolem i jeho případnými doplňky |
X |
X |
|
I/3. |
Informace poskytnuté subjektu hodnocení: |
doložení obsahu písemného informovaného souhlasu, doložení skutečnosti,
že subjektům hodnocení jsou poskytovány přiměřené informace pro možnost
vyjádření plně informovaného souhlasu, |
|
|
|
I/4. |
Finanční aspekty klinického hodnocení |
doložení finanční smlouvy mezi zkoušejícím, případně zdravotnickým zařízením a zadavatelem |
X |
X |
|
I/5. |
Doklad o pojištění subjektů hodnocení |
doložení podmínek za jakých a v jaké výší bude v případě poškození zdraví subjektu hodnocení poskytnuta kompenzace |
X |
X |
|
I/6. |
Podepsané smlouvy mezi zúčastněnými stranami: |
doložení uzavřených dohod; obsahující zejména vymezení odpovědnosti za jednotlivé činnosti, zajištění přístupu k dokumentaci, odpovědnost za archivaci dokumentů, jednání s etickou komisí, hlášení a předkládání zpráv |
|
|
|
I/7. |
Souhlas etické komise (opatřený datem) se všemi údaji o klinickém hodnocení, které jí byly sděleny a s předloženými dokumenty |
doložení, že klinické hodnocení posoudila etická komise a vydala s ním souhlas a identifikace čísel verzí a dat dokumentů |
X |
X |
|
I/8. |
Složení etické komise |
doložení, že etická komise je ustavena v souladu se zásadami, správné klinické praxe |
X |
|
|
I/9. |
Povolení ústavu či doklad o ohlášení |
doložení souhlasu ústavu či včasného ohlášení |
X |
X |
|
I/10. |
Životopisy a údaje o kvalifikaci zkoušejícího/zkoušejících a případných spoluzkoušejících |
doložení kvalifikace a způsobilosti k provádění klinického hodnocení |
X |
X |
|
I/11. |
Normální hodnoty/rozmezí pro výsledky vyšetření zahrnutých v protokolu |
doložení normálních hodnot a/nebo rozmezí pro použitá vyšetření |
X |
X |
|
I/12. |
Doklad o kvalitě provádění laboratorních postupů/zkoušek (certifikát, akreditace, zavedená kontrola jakosti a/nebo externí posouzení jakosti nebo jiná validace) |
doložení kompetentnosti zařízení, provádějícího požadované zkoušky a spolehlivosti výsledků |
|
X |
|
I/13. |
Vzorek označení obalu hodnoceného přípravku |
doložení souladu s požadavky na údaje na obalu a vhodnosti návodu k použití pro subjekty hodnocení |
|
X |
|
I/14. |
Instrukce pro zacházení s hodnocenými přípravky a dalšími materiály |
doložení instrukcí potřebných k zajištění vhodného uchovávání, balení, vydávání a likvidace hodnocených přípravků a dalších materiálů |
X |
X |
|
I/15. |
Záznamy o dodávkách hodnocených přípravků a dalších materiálů |
doložení dat dodávek, čísel šarží a způsobu dodání hodnocených přípravků a dalších materiálů, umožňující sledovatelnost šarže přípravku, kontrolu podmínek přepravy a dopočitatelnost |
X |
X |
|
I/16. |
Atesty dodaných. hodnocených přípravků |
doložení totožnosti, čistoty a obsahu hodnocených přípravků použitých ve studii |
|
X |
|
I/17. |
Postupy rozkódování pro zaslepené studie |
doložení jak odhalit, v případě nutnosti, totožnost zaslepeného přípravku bez porušení zaslepení hodnocených přípravků pro ostatní subjekty hodnocení |
X |
X |
|
I/18. |
Postup randomizace |
doložení postupu pro randomizaci subjektů hodnocení |
|
X |
|
I/19. |
Zpráva monitora před zahájením klinického hodnocení |
doložení, že místo je vhodné pro klinické hodnocení (může být spojeno s bodem 20.) |
|
X |
|
I/20. |
Zpráva monitora při zahájení klinického hodnocení |
doložení, že zkoušející a osoby podílející se na provádění klinického hodnocení byli proškoleni o provádění klinického hodnocení |
X |
X |
II. Dokumenty dostupné v průběhu klinického hodnocení (další dokumenty kromě dokumentů uvedených ad I.)
|
číslo |
Název dokumentu |
Účel dokumentu |
Uloženo u zkoušejícího či zdravotnického zařízení |
Uloženo u zadavatele |
|
II/1. |
Dodatky a změny souboru informací pro zkoušejícího |
doložení, že zkoušejícímu jsou včas poskytovány nové informace |
X |
X |
|
II/2. |
Všechny změny protokolu, případně jeho doplňků, záznamů subjektů hodnocení, písemného informovaného souhlasu, poučení a případných dalších informací a reklamních materiálů |
doložení změn uvedených dokumentů, vztahujících se ke klinickému hodnocení, provedených v průběhu hodnocení |
X |
X |
|
II/3. |
Souhlas etické komise (opatřený datem) s doplňky protokolu, se změnami písemného informovaného souhlasu, poučení a případných dalších informací včetně reklamních materiálů, případnými dalšími předloženými dokumenty a zápis o prověření průběhu klinického hodnocení etickou komisí |
doložení, že doplňky a změny posoudila etická komise a vydala s nimi souhlas;identifikace čísel verzí a dat dokumentů |
X |
X |
|
II/4. |
Ohlášení změn protokolu a změn ostatních dokumentů ústavu |
doložení včasného ohlášení ústavu |
X |
X |
|
II/5. |
Životopisy a údaje o kvalifikaci nových zkoušejících a spoluzkoušejících |
doložení kvalifikace a způsobilosti k provádění klinického hodnocení a lékařskému dohledu |
X |
X |
|
II/6. |
Dodatky a změny normálních hodnot/rozmezí hodnot pro výsledky vyšetření zahrnutých v protokolu |
doložení normálních hodnot a/nebo rozmezí vyšetření, které byly změněny v průběhu klinického hodnocení |
X |
X |
|
II/7. |
Dodatky a změny dokladu o kvalitě provádění laboratorních postupů/zkoušek (certifikát, akreditace, zavedená kontrola jakosti a/nebo externí posouzení jakosti nebo jiná validace) |
doložení, že výsledky zkoušek zůstávají věrohodné v celém průběhu klinického hodnocení |
|
X |
|
II/8. |
Záznamy o dodávkách hodnocených přípravků a dalších materiálů |
doložení dat dodávek, čísel šarží a způsobu dodání hodnocených přípravků a dalších materiálů, umožňující sledovatelnost šarže přípravku, kontrolu podmínek přepravy a dopočitatelnost |
X |
X |
|
II/9. |
Atesty nově dodaných šarží hodnocených přípravků |
doložení totožnosti, čistoty a obsahu hodnocených přípravků použitých ve studii |
|
X |
|
II/10. |
Zprávy monitora |
doložení návštěv a nálezů monitora v místě hodnocení |
|
X |
|
II/11. |
Komunikace vztahující se ke klinickému hodnocení, tj. dopisy, zápisy z jednání, zápisy telefonních hovorů |
doložení všech dohod nebo podstatných jednání, týkajících se klinického hodnocení, porušení protokolu, nápravných opatření, vedení studie, hlášení nežádoucích příhod/účinků |
X |
X |
|
II/12. |
Podepsané písemné informované souhlasy subjektů hodnocení |
doložení, že souhlas subjektů hodnocení byl získán v souladu se zásadami správné klinické praxe a protokolem a je datován před začleněním subjektu do klinického hodnocení a že subjekty hodnocení nemají námitky proti zpřístupnění potřebných údajů |
X |
|
|
II/13. |
Zdrojové dokumenty |
doložení existence subjektů, dosvědčení integrity sebraných dat, zahrnuje původní dokumenty vztahující se ke studii, k léčbě a předchorobí subjektů hodnocení |
X |
|
|
II/14. |
Záznamy subjektů hodnocení, vyplněné, podepsané a opatřené datem |
doložení, že zkoušející nebo jím pověřená osoba správně zaznamenala a potvrdila pozorování |
X kopie |
X originál |
|
II/15. |
Dokumentování oprav v záznamech subjektů hodnocení |
doložení všech změn, doplnění nebo oprav provedených v CRF po zápisu údaje |
X kopie |
X originál |
|
II/16. |
Oznámení o závažné neočekávané příhodě zachycené zkoušejícím a další informace o bezpečnosti hodnocených léčiv poskytnuté zadavateli |
doložení splnění ustanovení §17 odst. 6 a § 18 |
X |
X |
|
II/17. |
Oznámení závažných neočekávaných nežádoucích účinků zadavatelem nebo zkoušejícím ústavu a etické komisi a další informace o bezpečnosti |
doložení splnění ustanovení § 18 a § 24 odst.2 a 3 |
|
X |
|
II/18. |
Oznámení informací o bezpečnosti zadavatelem zkoušejícím |
doložení splnění ustanovení § 24 odst. 2 |
X |
X |
|
II/19. |
Zprávy o průběhu klinického hodnocení, předkládané etické komisi a ústavu |
doložení splnění ustanovení § 17 odst. 7 a § 24 odst. 1 a 4 |
X |
X |
|
II/20. |
Postup zařazování subjektů hodnocení do prvotního výběru |
doložení identifikace subjektů zařazených do prvotního výběru |
X |
X |
|
11/21. |
Seznam identifikačních kódů subjektů hodnocení |
doložení, že zkoušející vede důvěrný seznam jmen všech subjektů s přiřazením identifikačních kódů subjektů hodnocení, který umožňuje zkoušejícímu zjistit totožnost kteréhokoliv subjektu |
X |
|
|
II/22. |
Postup zařazování subjektů do klinického hodnocení |
doložení postupného zařazování subjektů podle identifikačních kódů |
X |
|
|
II/23. |
Doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených |
Doložení, že hodnocené přípravky byly použity podleprotokolu |
X |
X |
|
II/24. |
Podpisové vzory |
doložení podpisů a paraf všech osob oprávněných zapisovat a/nebo opravovat údaje v záznamech subjektů hodnocení |
X |
X |
|
II/25. |
Záznamy o uchovávaných vzorcích tělních tekutin a tkání, pokud se uchovávají |
doložení označení uchovávaných vzorků a místa, kde jsou uloženy, pokud by bylo třeba opakovat analýzu |
X |
X |
III. Dokumenty uchovávané po ukončení klinického hodnocení (další dokumenty kromě dokumentů uvedených ad I a ad II)
|
číslo |
Název dokumentu |
Účel dokumentu |
Uloženo u zkoušejícího či zdravotnického zařízení |
Uloženo u zadavatele |
|
III/1. |
Doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených přípravků v místě hodnocení |
doložení, že hodnocené přípravky byly použity podle protokolu, doložení konečné dopočitatelnosti hodnocených přípravků dodaných do místa hodnocení, vydaných subjektům a vrácených zadavateli |
X |
X |
|
III/2. |
Dokumentace o likvidaci hodnocených přípravků |
doložení likvidace nepoužitých hodnocených přípravků, provedené zadavatelem nebo přímo v místě hodnocení |
X (je-li likvidováno v místě hodnocení) |
X |
|
III/3. |
Úplný seznam identifikačních kódů subjektů hodnocení |
umožnění identifikace všech subjektů zařazených do studie v případě, že je požadováno následné sledování, seznam se udržuje důvěrným způsobem po dohodnutou dobu |
X |
|
|
III/4. |
Potvrzení o vykonaném auditu |
doložení, že byl proveden audit |
|
X |
|
III/5. |
Závěrečná zpráva monitora o ukončení klinického hodnocení |
doložení, že byly provedeny všechny činnosti požadované pro ukončení klinického a že kopie základních dokumentů jsou uloženy na příslušných místech |
|
X |
|
III/6. |
Identifikace způsobu léčby jednotlivých subjektů hodnocení a dokumentace o rozkódování |
dokumenty vrácené zadavateli k doložení všech rozkódování, ke kterým došlo |
|
X |
|
III/7. |
Zprávy o ukončení klinického hodnocení předkládané zkoušejícím etické komisi a zadavatelem ústavu |
doložení ukončení klinického hodnocení a splnění ustanovení § 17 odst. 8 a § 27 |
X |
|
|
III/8. |
Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení |
doložení výsledků a interpretace klinického hodnocení |
|
X |
PŘÍLOHA Č. 4 ZPRÁVA O PRŮBĚHU KLINICKÉHO HODNOCENÍ
Zpráva o průběhu klinického hodnocení obsahuje v následujícím uspořádání:
a) popis současného stavu klinického hodnocení, zejména stručný popis dosavadního průběhu klinického hodnocení, změny zkoušejících a míst hodnocení v České republice, počet zařazených pacientů v České republice;
b) informaci o nově zjištěných vlastnostech hodnocených léčiv, zejména výčet podezření ze závažného neočekávaného nežádoucího účinku léčiv ze všech míst klinického hodnocení, nové poznatky o hodnocených léčivech ve vztahu k jejich bezpečnosti a účinnosti;
c) nově přijatá opatření ve vztahu k prováděnému klinickému hodnocení, zejména zásahy etických komisí do průběhu klinického hodnocení, zásahy zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy zadavatele do průběhu klinického hodnocení;
d) informace o vykonaných auditech.
PŘÍLOHA Č. 5 SOUBOR INFORMACÍ PRO ZKOUŠEJÍCÍHO
Soubor informací pro zkoušejícího obsahuje nejméně následující údaje o hodnoceném léčivu (případně hodnocených léčivech) v uvedeném členění. Soubor je opatřen titulní stranou, která uvádí jméno zadavatele, název hodnoceného léčiva nebo jeho identifikační kód, datum vydání, popřípadě číslo verze souboru informací pro zkoušejícího.
V rozsahu nejvýše dvou stran uvádí základní údaje o fyzikálních, chemických, farmaceutických, farmakologických, toxikologických, farmakokinetických, metabolických a klinických vlastnostech hodnoceného léčiva.
3. Úvod
Obsahuje zejména chemický název hodnoceného léčiva, a jestliže existuje,
i jeho mezinárodní nechráněný či obchodní název, obsah léčivých látek,
farmakoterapeutickou skupinu a postavení léčiva ve skupině, zdůvodnění
výzkumu, předpokládaný způsob použití a indikace.
4. Fyzikální, chemické a farmaceutické vlastnosti a složení
Uvádí se popis léčivé látky/látek obsažených v hodnoceném přípravku včetně
uvedení chemického (racionálního i strukturního) vzorce a stručný
popis jejich fyzikálních, chemických a farmaceutických vlastností;
dále se uvede léková forma a složení včetně pomocných látek a pokyny
pro správné uchovávání a zacházení s hodnoceným léčivem. Zmíní se strukturní
podobnost s jinými známými léčivy. strukturní
5. Neklinické studie
Souhrnným způsobem (přednostně ve formě tabulek) se uvedou výsledky farmakologických,
toxikologických, farmakokinetických a metabolických studií.
Zmíní se použité metody hodnocení, výsledky a interpretace nálezů
ve vztahu k hodnocenému léčivu a možným nežádoucím účinkům u člověka,
živočišné druhy použité pro neklinické hodnocení, počet a pohlaví
zvířat v každé skupině, velikost podané dávky ve vhodném přepočtu (např.
mg/kg, mg/m2
), intervaly dávkování, způsob podání, délka podávání, údaj o systémové
distribuci, délka sledování po ukončení podávání léčiva. Údaje o výsledcích
zahrnují: povahu, četnost a závažnost nebo intenzitu farmakologických
a toxických účinků, dobu nástupu, reverzibilitu a trvání účinků
a závislost odpovědi na výši podané dávky. V této části se uvedou
nejzávažnější nálezy z neklinických studií a jejich vztah k člověku.
Porovnávají se zjištěné účinné a netoxické dávky u téhož druhu zvířat
(terapeutický index) a vztah těchto informací k navrhovanému dávkování
u člověka.
5.1. Preklinická farmakologie
Obsahuje souhrn farmakologických vlastností hodnoceného léčiva, případně
jeho významných metabolitů sledovaných u zvířat. Zahrnuje studie,
které hodnotí potenciální léčebné účinky (např. model účinnosti, vazbu
na receptory a specifičnost), a studie hodnotící bezpečnost (např.
speciální studie pro zjištění dalších farmakologických účinků).
5.2. Farmakokinetika a metabolismus léčiva u zvířat
Uvede se souhrn farmakokinetiky, biologické transformace a distribuce
hodnoceného léčiva u všech studovaných druhů. Hodnotí se absorpce, místní
a systémová biologická dostupnost léčiva a jeho metabolitů a vztah
k farmakologickým a toxikologickým nálezům u zvířecích druhů.
5.3. Toxikologie
Souhrn toxikologických účinků na různých druzích zvířat zjištěných ve
studiích toxicity po jednorázovém a opakovaném podání, studiích karcinogenity,
zvláštních studiích (např. dráždivosti či senzibilizace), reprodukční
toxicity a genotoxicity (mutagenity).
6. Účinky u člověka
Zhodnotí se známé účinky hodnoceného léčiva u člověka zahrnující farmakokinetiku,
metabolismus, farmakodynamiku, závislost odpovědi na výši
podané dávky, bezpečnost, účinnost a další farmakologické údaje. Uvede
se souhrn všech dokončených klinických hodnocení a případné další
zkušenosti z používání hodnoceného léčiva v praxi.
6.1. Farmakokinetika a metabolismus léčiva u člověka
Souhrn informací o farmakokinetice hodnoceného léčiva zahrnující farmakokinetiku (včetně metabolismu, absorpce, vazby na bílkoviny plazmy, distribuce a eliminace), biologickou dostupnost při použití dané lékové formy (absolutní a/nebo relativní), skupiny populace (např. pohlaví, věk, orgánová dysfunkce), interakce (např. vzájemné interakce s jinými přípravky a potravinami) a další farmakokinetické údaje.
Souhrn informací o bezpečnosti, farmakodynamice, účinnosti a závislosti odpovědi na výši podané dávky hodnoceného léčiva, případně jeho metabolitů, které byly získány při předchozích klinických hodnoceních, a to jak u zdravých dobrovolníků, tak u nemocných. V případě většího počtu klinických hodnocení, lze uvést přehledný souhrn účinnosti a bezpečnosti v jednotlivých hodnoceních podle indikace u různých skupin populace, přehled nežádoucích účinků ze všech klinických hodnocení. Uvedou se významné rozdíly v charakteru a výskytu nežádoucích účinků u všech indikací nebo skupin populace, dále možná rizika a nežádoucí účinky, které lze očekávat na základě předchozích zkušeností s hodnoceným léčivem nebo s léčivy příbuznými. Uvedou se upozornění nebo potřeba zvláštního dohledu při použití hodnoceného léčiva.
6.3. Zkušenosti z používání hodnoceného léčiva v praxi
Uvedou se země, ve kterých je hodnocené léčivo registrováno nebo ve kterých byla registrace zamítnuta či zrušena. Shrnou se všechny významné informace získané z používání v praxi (včetně lékové formy, dávkování, způsobu podání a nežádoucích účinků).
Celkové zhodnocení neklinických a klinických údajů o hodnoceném léčivu získaných z různých zdrojů za účelem poskytnout zkoušejícímu výklad dostupných údajů včetně důsledků pro budoucí klinická hodnocení. Zhodnotí se zveřejněné zprávy o příbuzných léčivech za účelem možnosti předvídat nežádoucí účinky hodnoceného léčiva nebo jiné problémy v klinickém hodnocení.
PŘÍLOHA Č. 6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE O HODNOCENÝCH LÉČIVECH PŘEDKLÁDANÉ S ŽÁDOSTÍ O POVOLENÍ KLINICKÉHO HODNOCENÍ
(zahrnuje všechny přípravky použité ve studii včetně placeba)
a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě síly);
b) úplné složení přípravku (postačují kvalitativní údaje);
c) jméno a adresa všech výrobců podílejících se na výrobě daného přípravku, případně včetně organizace provádějící zaslepení vzorků, s uvedením jejich funkce ve výrobním řetězci;
d) doklad o splnění podmínek správné výrobní praxe v celém průběhu výroby či přípravy hodnoceného léčiva (např. certifikát osvědčující splnění podmínek správné výrobní praxe vydaný státním kontrolním úřadem nebo doklad o průběžně prováděných státních inspekcích či prohlášení osoby odpovědné za zabezpečování jakosti v celém průběhu klinického hodnocení, že jsou při výrobě hodnocených léčiv splněny podmínky správné výrobní praxe);
e) údaje o účinné látce /účinných látkách:
- chemický název a vzorec,
- jméno a adresa výrobce,
- jakostní kritéria,
v případě nové látky, tj. látky neobsažené v přípravku ve světě již registrovaném:
- průkaz totožnosti a struktury,
- kontrolní analytické metody,
- údaje o stabilitě,
- charakterizace šarží použitých pro preklinické studie a zamýšlených
pro použití v klinické studii;
f) jakostní kritéria pro přípravek;
g) stručný popis výroby přípravku (obecný popis jednotlivých stupňů s důrazem na odstranění/inaktivaci virů v případě přípravků obsahujících látky biologického původu, včetně uvedení případného zaslepení);
h) kontrolní analytické metody pro přípravek;
i) údaje o stabilitě přípravku, navržená doba použitelnosti, navržené podmínky uchovávání.
Rozsah předkládaných informací se přizpůsobí stupni vývoje léčiva, přičemž na počátku vývoje se klade důraz na identifikaci a kontrolu léčivé látky; konečné specifikace a kompletní údaje o substanci i přípravku jsou očekávány až na konci celého vývoje; přihlíží se k tomu, jde-li o látku nově vyvíjenou nebo o nový přípravek obsahující látku známou a k expozici subjektů hodnocení s ohledem na rozsah, cíle a předpokládané trvání studie.
2. Přípravky registrované v České republice či v jiné zemi, a to v téže lékové formě, síle a velikosti balení
a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě síly), velikost balení,
b) název účinné látky (popřípadě látek),
c) v případě přípravku registrovaného v České republice jméno a adresa či sídlo držitele rozhodnutí o registraci nebo registrační číslo přípravku v České republice,
d) v případě přípravku registrovaného v jiné zemi jméno a adresa či sídlo držitele registračního výměru v dané zemi s uvedením roku, kdy byl přípravek v této zemi zaregistrován, a registrační číslo přípravku
PŘÍLOHA Č. 7 INFORMACE O UKONČENÍ KLINICKÉHO HODNOCENÍ
Informace o ukončení klinického hodnocení obsahuje v následujícím uspořádání:
a) popis proběhlého klinického hodnocení, zejména seznam míst hodnocení a zkoušejících v České republice, celkový počet subjektů hodnocení v České republice, stručný popis a celkové zhodnocení průběhu studie;
b) informaci o předběžných závěrech klinického hodnocení, zejména o bezpečnosti a sledovaných parametrech účinnosti, které jsou dostupné před definitivním vyhodnocením a vypracováním souhrnné zprávy o klinickém hodnocení, včetně informace o místě, kde bude dostupná souhrnná zpráva po jejím vypracování;
c) opatření přijatá v průběhu klinického hodnocení, zejména zásahy etických komisí do průběhu klinického hodnocení, zásahy zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy zadavatele do průběhu klinického hodnocení;
d) prohlášení o vykonaných auditech zadavatele.
PŘÍLOHA Č. 8 SOUHRNNÁ ZPRÁVA O KLINICKÉM HODNOCENÍ
Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení obsahuje následující údaje v uvedeném členění.
1. Titulní strana
Zde se uvede název klinického hodnocení, název či kód hodnoceného léčiva,
na kterou indikaci bylo klinické hodnocení zaměřeno, velmi stručná
charakteristika klinického hodnocení, není-li zřejmá z názvu, název
zadavatele, číslo protokolu, fáze klinického hodnocení, datum zahájení,
datum předčasného ukončení (jestliže připadá v úvahu), datum ukončení,
jméno hlavního či koordinujícího zkoušejícího či odpovědného lékařského
představitele zadavatele, jméno odpovědného představitele zadavatele
a kontaktní adresy pro případ dotazů ke zprávě, prohlášení o
provedení klinického hodnocení v souladu se zásadami správné klinické
praxe a datum vypracování souhrnné zprávy.
Stručně se popíše klinické hodnocení a uvedou se jeho výsledky.
Uvede se stránkování všech součástí zprávy, včetně dodatků a tabulek.
4. Seznam zkratek a definic použitých termínů
Vysvětlí se zkratky a termíny podstatné pro porozumění zprávě.
5. Etika provádění klinického hodnocení
5.1. Etické komise:
doloží se, že klinické hodnocení včetně všech změn probíhalo se souhlasem
příslušných etických komisí; přiloží se seznam těchto komisí.
5.2. Průběh studie v souladu s etickými zásadami:
potvrdí se, že studie proběhla v souladu s etickými principy Helsinské
deklarace.
5.3. Informace subjektu hodnocení a informovaný souhlas s účastí ve studii:
uvede se jak a kdy byl získán informovaný souhlas subjektů hodnocení;
přiloží se písemné informace pro subjekty hodnocení a vzor písemného
informovaného souhlasu.
6. Zkoušející a organizační zajištění klinického hodnocení
Stručně se popíše rozdělení jednotlivých funkcí a činností podstatných pro návrh, průběh, kontrolu a vyhodnocení studie. Přiloží se seznam zkoušejících v jednotlivých místech hodnocení spolu s jejich životopisy či údaji o kvalifikaci; dále se přiloží obdobný seznam osob, které se významně podílely na provádění klinického hodnocení. V případě rozsáhlých klinických hodnocení se uvedou pouze nejpodstatnější údaje.
7. Úvod
Uvede se stručně začlenění klinického hodnocení do celkového kontextu
vývoje léčiva, uvedou se základní charakteristiky klinického hodnocení
(zejména zdůvodnění, cíle, cílová populace, primární vyhodnocované
parametry). Uvedou se předpisy či doporučení kontrolních úřadů, které
byly vzaty v úvahu při sestavování plánu klinického hodnocení.
8. Cíle klinického hodnocení
Uvedou se cíle klinického hodnocení.
9.2. Diskuse o plánu studie, včetně výběru kontrolní skupiny
9.3. Výběr populace pro klinické hodnocení
9.3.3. Vyloučení pacientů z léčby nebo hodnocení
9.4. Lékařská péče o subjekty hodnocení
9.4.2. Identita hodnocených(hodnoceného) léčiv(a)
9.4.3. Metoda rozdělení pacientů do léčebných skupin
9.4.4. Výběr dávek v průběhu studie
9.4.5. Výběr a časování dávek pro každého pacienta
9.4.7. Předchozí a souběžná terapie
9.4.8. Dodržování léčebného režimu
9.5. Proměnné charakterizující účinnost a bezpečnost
9.5.1. Stanovení účinnosti a bezpečnosti, vývojový diagram
9.5.3. Primární proměnné charakterizující účinnost
9.5.4. Měření koncentrace léčiva
9.6. Zabezpečování jakosti údajů
9.7. Statistické metody plánované v protokolu a určení velikosti vzorku
9.7.1. Statistické a analytické plány
9.7.2. Určení velikosti vzorku
9.8. Změny postupu ve studii nebo plánované analýze
Pacienti zahrnutí do studie
10.2. Odchylky od protokolu
Hodnocení účinnosti
11.1. Analyzované soubory údajů
11.2. Demografické a jiné základní charakteristiky
11.4. Výsledky hodnocení účinnosti a údaje o pacientech v tabulkové podobě
11.4.2. Statistické /analytické náležitosti
11.4.2.2. Ošetření případu předčasného ukončení účasti ve studii a chybějících údajů
11.4.2.3. Průběžná analýza a monitoring údajů
11.4.2.4. Multicentrické studie
11.4.2.5. Mnohonásobné porovnávání / multiplicita
11.4.2.6. Použití "účinnostní podskupiny" pacientů
11.4.2.7. Studie prokazující rovnocennost prováděné s aktivní kontrolní skupinou
11.4.3. Tabulky pro zápis údajů individuální odezvy
11.4.4. Dávkování léku, koncentrace léku a vztahy k odpovědi na léčbu
11.4.5. Interakce léčivo - léčivo a léčivo - onemocnění
11.4.6. Grafické znázornění informací získaných z tabulek údajů o jednotlivých pacientech
11.4.7. Shrnutí účinnosti léčiva
Hodnocení bezpečnosti
12.1. Délka vystavení hodnocenému léčivu
12.2.1. Stručné shrnutí nežádoucích příhod
12.2.2. Zápis nežádoucích příhod
12.2.3. Analýza nežádoucích příhod
12.2.4. Seznam nežádoucích Příhod u pacientů
12.3. Úmrtí jiné závažné a ostatní významné nežádoucí příhody
12.3.1. Seznam úmrtí a jiných závažných a ostatních významných nežádoucích příhod
12.3.1.2. Jiné závažné nežádoucí příhody
12.3.1.3. Ostatní významné nežádoucí příhody
12.3.2. Kazuistiky - úmrtí, jiné závažné a ostatní jinak významné nežádoucí příhody
12.3.3. Analýza a prodiskutování úmrtí a jiných závažných nežádoucích příhod
12.4. Klinické laboratorní hodnocení
12.4.1. Laboratorní vyšetření jednotlivých pacientů (16.2.8.) a všechny abnormální laboratorní hodnoty (14.3.4.)
12.4.2. Vyhodnocení všech laboratorních parametrů
12.4.2.1. Laboratorní hodnoty v časovém průběhu
12.4.2.2. Změny laboratorních hodnot u jednotlivých pacientů
12.4.2.3. Individuální klinicky významné abnormality
12.5. Vitální příznaky, fyzikální nálezy a jiná pozorování spojená s bezpečností
13. Diskuse, všeobecné shrnutí a závěr
14. Tabulky a grafy údajů ze studie, ale neobsažené v textu
14.2. Údaje o účinnosti léčiva
14.3.1. Zápis nežádoucích příhod
14.3.2. Seznam úmrtí a jiných závažných a významných nežádoucích příhod
14.3.3. Kazuistiky - úmrtí a jiné závažné a jinak významné nežádoucí příhody
14.3.4. Seznam abnormálních laboratorních hodnot (každého pacienta)
15. Seznam použitých materiálů
16.1.1. Protokol a dodatky k protokolu
16.1.2. Vzor záznamu subjektu hodnocení
16.1.3. Seznam etických komisí, které se vyjadřovaly ke klinickému hodnocení, písemná informace pro pacienta a text informovaného souhlasu
16.1.4. Seznam a popis zkoušejících a ostatních důležitých účastníků studie, včetně stručného životopisu a nebo ekvivalentní přehled praxe a zkušeností důležitých pro provádění studie
16.1.5. Podpisy hlavního nebo koordinujícího zkoušejícího
16.1.6. Seznam pacientů, kterým bylo podáváno hodnocené léčiva ze specifických šarží, jestliže bylo užito více než jedné
16.1.7. Randomizační schéma a kódy, umožňující identifikaci subjektů hodnocení a příslušné léčby
16.1.9. Dokumentace statistických postupů
16.1.10. Dokumentování laboratorních standardizačních metod a postupy jištění jakosti, byly-li použity
16.1.11. Publikace vzniklé na podkladě klinického hodnocení
16.1.12. Důležité publikace zmíněné ve zprávě
16.2.1. Pacienti, kteří přerušili klinické hodnocení
16.2.3. Pacienti vyloučení z analýzy účinnosti
16.2.5. Kompliance a /nebo údaje o koncentraci léčiva, jsou-li k dispozici
16.2.6. Údaje o účinku léčiva na jednotlivé pacienty
16.2.7. Seznam nežádoucích příhod každého pacienta
16.2.8. Výčet individuálních laboratorních výsledků každého pacienta, jestliže je požadován kontrolním úřadem
16.3. individuální záznamy subjektů hodnocení
16.3.1. Záznamy subjektů hodnocení o úmrtí, jiných závažných nežádoucích příhod a vyřazení z důvodu nežádoucí příhody
16.3.2. Ostatní předložené záznamy subjektů hodnocení
16.4. Seznam údajů jednotlivých pacientů
PŘÍLOHA Č. 9 ČINNOST MONITORA KLINICKÉHO HODNOCENÍ
1. Monitor prověřuje místo klinického hodnocení před jeho zahájením, v průběhu a po jeho ukončení.
2. Monitor zajišťuje v souladu s požadavky zadavatele, že klinické hodnocení je řádně prováděno a dokumentováno prostřednictvím následujících činností týkajících se klinického hodnocení a místa jeho provádění:
a) spojení mezi zadavatelem a zkoušejícím,
b) ověřuje, zda ve vztahu k danému klinickému hodnocení
1. zkoušející má odpovídající kvalifikaci a podmínky pro provádění klinického hodnocení,
2. zařízení, včetně laboratoří, vybavení a personálu je odpovídající pro bezpečné a řádné provádění klinického hodnocení
c) ověřuje pro hodnocená léčiva, zda
1. doba a podmínky uchovávání jsou přijatelné a zda jsou zásoby v průběhu hodnocení dostatečné,
2. hodnocená léčiva jsou poskytována pouze subjektům, kterým mají být podávána a v dávkách určených protokolem,
3. subjekty hodnocení jsou patřičně poučeny o správném užívání, zacházení, uchovávání a vracení hodnocených léčiv,
4. přejímání, používání a vracení hodnocených léčiv v místě hodnocení je odpovídajícím způsobem kontrolováno a dokumentováno,
5. zacházení s nepoužitými hodnocenými léčivy v místě hodnocení je v souladu s příslušnými právními předpisy a požadavky zadavatele,
d) ověřuje, zda zkoušející dodržuje schválený protokol a případně i všechny jeho schválené dodatky,
e) ověřuje, zda byl získán písemný informovaný souhlas subjektu hodnocení před jeho zařazením do klinického hodnocení,
f) zajišťuje, že zkoušející obdrží poslední verzi Souboru informací pro zkoušejícího, všechny dokumenty a všechny náležitosti potřebné pro provádění klinického hodnocení řádně a v souladu s právními předpisy,
g) zajišťuje, že zkoušející a jeho spolupracovníci jsou náležitě informováni o klinickém hodnocení,
h) ověřuje, zda zkoušející a jeho spolupracovníci vykonávají v rámci klinického hodnocení specifikované funkce v souladu s protokolem nebo písemnou dohodou mezi zadavatelem a zkoušejícím/zdravotnickým zařízením a že nepřenesli tato funkce na neoprávněné osoby,
i) ověřuje, zda zkoušející zařazuje do klinického hodnocení pouze způsobilé subjekty a sleduje nábor subjektů do hodnocení,
j) ověřuje, zda zdrojové dokumenty či jiné záznamy z klinického hodnocení jsou správné, úplné, aktuální a správně uchovávané,
k) ověřuje, zda zkoušející poskytne všechny požadované zprávy, ohlášení, žádosti a podklady a zda tyto dokumenty jsou správné, úplné, čitelné, opatřené datem a identifikovatelné podle klinického hodnocení a zda jsou vyhotoveny včas,
l) kontroluje a vzájemně porovnává správnost a úplnost údajů v záznamech subjektů hodnocení, zdrojových dokumentech a dalších záznamech vztahujících se ke klinickému hodnocení
3. Monitor ověřuje zejména, zda:
a) údaje požadované protokolem jsou správně zaznamenávány do záznamů subjektu hodnocení a jsou v souladu se zdrojovými dokumenty,
b) všechny změny dávkování a/nebo léčby jsou řádně dokumentovány pro každý subjekt hodnocení,
c) nežádoucí příhody, doplňková/průvodní léčba a souběžná onemocnění jsou zaznamenávána do záznamů subjektu hodnocení v souladu s protokolem,
d) v záznamech subjektu hodnocení jsou zaznamenány i kontrolní návštěvy, které subjekt hodnocení nevykonal, testy, které nebyly provedeny a vyšetření, která nebyla uskutečněna,
e) všechna vyřazení a odstoupení zařazených subjektů z klinického hodnocení jsou zaznamenávána a vysvětlena v záznamech subjektů hodnocení.
4. Monitor informuje zkoušejícího o všech chybách, opomenutích či nečitelnosti zápisů v záznamech subjektu hodnocení a zajistí, že příslušné opravy, doplnění či zrušení zápisu jsou provedeny, označeny datem, vysvětleny a podepsány zkoušejícím nebo tím jeho spolupracovníkem v klinickém hodnocení, který je oprávněn provádět změny v záznamech subjektu hodnocení pro zkoušejícího. Toto oprávnění je doloženo.
5. Monitor prověřuje, zda všechny nežádoucí příhody jsou řádně hlášeny v termínech požadovaných správnou klinickou praxí, protokolem, etickou komisí, zadavatelem a příslušnými právními předpisy.
6. Monitor prověřuje, zda zkoušející uchovává základní dokumenty.
7. Monitor sděluje zkoušejícímu odchylky od protokolu, standardních pracovních postupů, správné klinické praxe a požadavků kontrolních úřadů a provede opatření k zabránění opakovaného výskytu zjištěných odchylek.
8. Monitor postupuje podle písemných standardních pracovních postupů stanovených zadavatelem pro monitorování daného klinického hodnocení.
9. Monitor předkládá zadavateli písemnou zprávu o každé návštěvě místa hodnocení a komunikaci vztahující se k danému klinickému hodnocení, která obsahuje:
a) datum, místo hodnocení, jméno monitora a jméno zkoušejícího, případně dalších kontaktovaných osob,
b) souhrn o tom, co monitor kontroloval, a vyjádření monitora, týkající se významných zjištění, odchylek a nedostatků, závěrů, provedených nebo plánovaných opatření a/nebo doporučených opatření k zajištění souladu.
10. Zpráva monitora je posouzena zadavatelem a toto posouzení, jakož i zohlednění této zprávy, se zadavatelem dokumentuje.
PŘÍLOHA Č. 10 DOKUMENTY DOSTUPNÉ PRO KLINICKÉ HODNOCENÍ VETERINÁRNÍCH LÉČIV
Kromě dokumentů uvedených v odst. 6 § 39 zákona musí být dostupné následující materiály:
1. Dokumenty dostupné před zahájením klinického hodnocení
Schválený "Projekt pokusů" podle zvláštních právních předpisů
Soubor informací pro zkoušejícího
Protokol klinického hodnocení včetně případných doplňků podepsaný zkoušejícím
i zadavatelem a formuláře pro záznamy o hodnocených zvířatech
Informace poskytnuté chovateli zvířat (poučení a případné další informace,
reklamní materiály) Finanční aspekty klinického hodnocení
Doklad o pojištění zvířat
Podepsané smlouvy mezi zúčastněnými stranami
Životopisy a údaje o kvalifikaci zkoušejícího/zkoušejících a případných
spoluzkoušejících
Doklad o kvalitě provádění laboratorních postupů/zkoušek (certifikát,
akreditace, zavedená kontrola jakost a/nebo externí posouzení jakosti
nebo jiná validace)
Vzorek označení obalu hodnoceného přípravku s označením "Pouze pro použití
v klinickém hodnocení" a "Jen pro zvířata".
Instrukce pro zacházení s hodnocenými přípravky a dalšími materiály
Záznamy o dodávkách hodnocených přípravků a dalších materiálů
Atesty dodaných hodnocených přípravků
Postupy rozkódování pro zaslepené studie
Postup randomizace
2. Dokumenty dostupné v průběhu klinického hodnocení
Dodatky a změny souboru informací pro zkoušejícího
Všechny změny protokolu, případně jeho doplňků, záznamů o hodnocených
zvířatech, souhlas chovatele se změnami
Ohlášení změn protokolu a změn ostatních dokumentů Ústavu pro státní kontrolu
veterinárních biopreparátů a léčiv
Životopisy a údaje o kvalifikaci nových zkoušejících a spoluzkoušejících
Dodatky a změny dokladů o kvalitě provádění laboratorních postupů/zkoušek
(certifikát, akreditace, zavedená kontrola jakosti a/nebo externí
posouzení jakosti nebo jiná validace)
Záznamy o dodávkách hodnocených přípravků a dalších materiálů
Atesty nově dodaných šarží hodnocených přípravků
Komunikace vztahující se ke klinickému hodnocení (dopisy, zápisy z jednání,
zápisy telefonních hovorů)
Zdrojové dokumenty
Záznamy o hodnocených zvířatech
Dokumentování oprav v záznamech o hodnocených zvířatech
Záznam o všech zachycených nežádoucích účincích
Zprávy o průběhu klinického hodnocení předkládané dokumentů Ústavu pro
státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv
Záznam o způsobu identifikace hodnocených zvířat
Postup zařazování zvířat do klinického hodnocení
Doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených přípravků v místě hodnocení
Podpisové vzory
Záznamy o uchovávaných vzorcích tělních tekutin a tkání, pokud se uchovávají
3. Dokumenty dostupné po ukončení klinického hodnocení
Doklad o dopočitatelnosti/evidenci hodnocených přípravků v místě hodnocení
Záznam o způsobu identifikace hodnocených zvířat
Potvrzení o vykonaném auditu, byl-li uskutečněn
Identifikace způsobu léčby jednotlivých hodnocených zvířat a dokumentace
o rozkódování
Zprávy o ukončení klinického hodnocení předkládané zkoušejícím nebo zadavatelem
dokumentů Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů
a léčiv
Doklad o likvidaci nepoužitých přípravků
Souhrnná zpráva o klinickém hodnocení
PŘÍLOHA Č. 11 ZPRÁVA O PRŮBĚHU KLINICKÉHO HODNOCENÍ VETERINÁRNÍCH LÉČIV
Zpráva o průběhu klinického hodnocení obsahuje v následujícím uspořádání:
a) popis současného stavu klinického hodnocení, zejména stručný popis dosavadního průběhu klinického hodnocení, změny zkoušejících a míst hodnocení a počtů zařazených zvířat;
b) informaci o nově zjištěných vlastnostech hodnocených léčiv, zejména souhrn závažných neočekávaných nežádoucích účinků léčiv ze všech míst klinického hodnocení, nové poznatky o hodnocených léčivech ve vztahu k jejich účinnosti a bezpečnosti pro hodnocené zvíře, bezpečnosti živočišných produktů určených po lidský konzum a vlivu na životní prostředí;
c) nově přijatá opatření ve vztahu k prováděnému klinickému hodnocení, zásahy ústřední komise do průběhu klinického hodnocení, zásahy zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy zadavatele do průběhu klinického hodnocení;
d) prohlášení o vykonaných auditech.
PŘÍLOHA Č. 12 PROTOKOL KLINICKÉHO HODNOCENÍ VETERINÁRNÍCH LÉČIV A DODATKY PROTOKOLU
Protokol je opatřen obsahem a jeho titulní strana uvádí:
a) název protokolu, jeho identifikační číslo a datum vydání,
b) jméno a adresu zadavatele,
c) jméno, adresu, funkci a kvalifikaci zkoušejícího,
d) jméno osoby oprávněné podepsat protokol a jeho dodatky jménem zadavatele,
e) jméno a adresu kvalifikovaného poradce pro konzultace o zdravotních
problémech a otázkách vzniklých v souvislosti s klinickým hodnocením,
ustanoveného zadavatelem pro dané klinické hodnocení,
f) adresy míst klinického hodnocení,
g) názvy a adresy testovacích zařízení provádějících laboratorní zkoušky,
h) jméno a adresu chovatele.
Protokol obsahuje nejméně následující údaje:
1. Základní informace např. formou souhrnu údajů o přípravku
2. cíle klinického hodnocení
Podrobný popis cílů a zdůvodnění klinického hodnocení.
Zahrnuje uvedení:
a) popisu použitých metod, včetně metod náhodného výběru a slepých pokusů, podrobnosti o způsobu aplikace, aplikačním schématu, dávkách, identifikaci hodnocených zvířat, jejich druhu, plemeni, stáří, hmotnosti, pohlaví, fyziologickém stavu, délce léčby a období následného pozorování,
b) metody výživy a způsobu krmení, skladby krmiva včetně aditiv,
c) anamnézy případu, výskytu a průběhu všech současně probíhajících onemocnění,
d) diagnózy a prostředků použitých pro její stanovení,
e) symptomů a závažnosti onemocnění,
f) přesného označení formy pokusu,
g) všech podrobností týkajících se léčivých přípravků (jiných než studovaných), které byly aplikovány před obdobím klinického hodnocení nebo souběžně s testovaným přípravkem včetně pozorovaných interakcí,
h) všech výsledků klinických pokusů (včetně nepříznivých nebo negativních) požadovaných pro vyhodnocení žádosti; musí být specifikovány použité techniky a vysvětlena významnost jakýchkoliv odchylek ve výsledcích,
i) podrobnosti jakýchkoliv neočekávaných účinků,
j) vlivu na užitkovost zvířat,
k) vlivu na kvalitu potravin získaných od šetřených zvířat,
l) závěrů o každém individuálním případu nebo, týká-li se kolektivního ošetření, závěrů o každém případu.
4. Výběr hodnocených zvířat a jejich vyřazení
Uvede se:
a) počet kontrol, počet zvířat ošetřených jednotlivě nebo společně, rozdělení podle druhu, plemene, stáří a pohlaví,
b) počet zvířat, u kterých byly předčasně zastaveny pokusy, s důvody tohoto zastavení,
c) v případě kontrolních zvířat zda:
- nebylo poskytnuto žádné ošetření
- obdržela placebo
- obdržela jiný registrovaný léčivý přípravek známého účinku
- obdržela aktivní složku, která je studována, aplikovanou v jiné formě
nebo jinou cestou.
5. Léčba hodnocených zvířat
Kromě údajů uvedených v bodě 4 se dále uvede:
a) léčba přípustná před a nebo v průběhu klinického hodnocení a léčba, která je v uvedené době nepřípustná,
b) frekvence pozorovaného vedlejšího účinku,
c) pozorování týkající se užitkovosti,
d) podrobnosti týkající se hodnocených zvířat, která by mohla být vystavena zvýšenému riziku vzhledem k jejich stáří, způsobu výživy nebo krmení, nebo účelu, ke kterému jsou určena, nebo podrobnosti týkající se zvířat, jejichž fyziologický nebo patologický stav vyžaduje zvláštní pozornost.
6. Hodnocení účinnosti
Uvedou se parametry účinnosti a vlivu na užitkovost zvířat a metody a
časový plán posuzování, zaznamenávání a vyhodnocování těchto parametrů
účinnosti.
7. Hodnocení bezpečnosti pro zvíře
Uvedou se parametry bezpečnosti pro hodnocené zvíře, metody a časový plán
posuzování, zaznamenávání a vyhodnocování výše uvedených parametrů,
postupy pro zjišťování zaznamenávání a hlášení nežádoucích účinků
a interkurentních onemocnění a způsob a doba následného sledování zvířat
po nežádoucím účinku.
8. Hodnocení bezpečnosti pro lidi
Za účelem předcházení jakémukoliv riziku pro zdraví spotřebitele produktů
z ošetřených zvířat, nebo negativnímu vlivu v potravinářském průmyslu,
se uvede v jakém rozsahu a jak dlouho přetrvávají rezidua hodnoceného
léčiva, nebo jeho metabolity, ve tkáních ošetřeného zvířete, nebo
v jejich produktech sloužících pro lidský konzum, a stanoví se reálné
ochranné lhůty v souladu s platnými maximálními limity residuí.
Uvedou se praktické analytické metody vhodné k rutinnímu použití pro
ověření souladu s navrženou ochrannou lhůtou.
Uvedou se rizika pro osoby připravující veterinární léčivý přípravek nebo
aplikující jej zvířatům a přiměřená opatření pro snížení těchto rizik.
9. Hodnocení vlivu na životní prostředí
Uvedou se rizika použití hodnoceného léčiva v praktických navržených podmínkách,
která mohou představovat negativní vliv na vnější prostředí
a přiměřené návrhy k jeho snížení.
10. Statistika a celkové zhodnocení
Popíší se použité statistické metody, jsou-li testovacím programem vyžadovány,
provede se objektivní pojednání o získaných výsledcích vedoucí
k závěrům o účinnosti a bezpečnosti přípravku.
11. Přímý přístup ke zdrojovým dokumentům
12. Zabezpečování a řízení jakosti
13. Ochrana zvířat
Uvedou se opatření k minimalizaci stresování zvířat.
14. Zacházení s údaji a uchovávání záznamů
PŘÍLOHA Č. 13 SOUBOR INFORMACÍ PRO ZKOUŠEJÍCÍHO V PŘÍPADĚ KLINICKÉHO HODNOCENÍ VETERINÁRNÍCH LÉČIV
Soubor informací pro zkoušejícího obsahuje následující údaje o hodnoceném veterinárním léčivu pokud jsou známy. Soubor je opatřen titulní stranou, která uvádí jméno zadavatele, název hodnoceného léčiva nebo jeho identifikační kód, datum vydání, popřípadě číslo verze souboru informací pro zkoušejícího.
2. Stručný souhrn
Stručný souhrn uvádí základní údaje o fyzikálních, chemických, farmaceutických,
farmakologických, toxikologických, farmakokinetických, metabolických
a klinických vlastnostech hodnoceného léčiva.
3. Úvod
Obsahuje zejména chemický název hodnoceného léčiva, a jestliže existuje,
i jeho mezinárodní nechráněný či obchodní název, obsah léčivých látek,
farmakoterapeutickou skupinu a postavení léčiva ve skupině, zdůvodnění
výzkumu, předpokládaný způsob použití a indikace.
4. Fyzikální, chemické a farmaceutické vlastnosti a složení
Uvádí se popis léčivé látky obsažené v hodnoceném přípravku včetně uvedení
chemického (racionálního i strukturního) vzorce a stručný popis
jejich fyzikálních, chemických a farmaceutických vlastností; dále se
uvede léková forma a složení včetně pomocných látek a pokyny pro správné
uchovávání a zacházení s hodnoceným léčivem. Zmíní se strukturní
podobnost s jinými známými léčivy.
5. Neklinické studie
Souhrnným způsobem se uvedou výsledky farmakologických, toxikologických,
farmakodynamických, farmakokinetických, metabolických a reziduálních
studií. Zmíní se použité metody hodnocení, výsledky a interpretace
nálezů ve vztahu k hodnocenému léčivu a možným nežádoucím účinkům na
hodnocené zvíře, člověka a živočišné druhy použité pro neklinické hodnocení,
dále se uvede počet, stáří a pohlaví zvířat v každé skupině,
velikost podané dávky, intervaly dávkování, způsob podávání, délka podávání,
údaj o systémové distribuci, délka sledování po ukončení podávání
léčiva. Údaje o výsledcích zahrnují: povahu, četnost a závažnost
nebo intenzitu farmakologických a toxických účinků, dobu nástupu, reverzibilitu
a trvání účinku a závislost odpovědi na výši podané dávky.
V této části se uvedou nejzávažnější nálezy neklinických studií a
jejich vztah k hodnocenému zvířeti, porovnají se zjištěné účinné a netoxické
dávky k navrhovanému dávkování.
Všechny výsledky musí být spolehlivé a obecně platné. Kde je to vhodné
musí být použity v experimentálních metodách a ve vyhodnocení výsledků
matematické a statistické postupy. Navíc klinikům musí být poskytnuta
informace o terapeutickém potenciálu přípravku a o nebezpečích, která
souvisejí s jeho použitím.
V některých případech může být nutné uvést i metabolity výchozí složky,
pokud představují riziko z hlediska reziduí.
S vehikulem použitým v oblasti farmaceutického zájmu poprvé se zachází
jako s aktivní složkou.
5.1. Farmakologie
Uvedou se základní mechanizmy, kterými uplatňuje hodnocené léčivo svoje
léčebné účinky, celkové farmakologické zhodnocení aktivní složky se
zvláštním odkazem na možnost vedlejších účinků včetně vlivu způsobu
aplikace, formulace ap. U kombinací se uvedou možná ovlivnění jednotlivých
složek. Dále se uvedou údaje o farmakokinetice (včetně metabolismu,
absorpce, vazby na bílkoviny plazmy, distribuce a eliminace), biologické
dostupnosti při použití dané lékové formy (absolutní či relativní),
údaje u různých skupin hodnocených zvířat (např. podle pohlaví,
věku, orgánových dysfunkcí), interakce (např. interakce s jinými přípravky
či vliv potravy) a případně další farmakokinetické údaje.
5.2. Toxikologie
Uvede se toxicita jednotlivé dávky, toxicita opakované dávky, tolerance
k hodnocenému druhu zvířat, vliv toxicity na reprodukci včetně teratogenního
účinku, mutagenita a karcinogenita, imunotoxicita, mikrobiologické
vlastnosti reziduí, vliv na člověka a životní prostředí.
6. Rezidua
Účelem studia reziduí je stanovit, zda a jestliže ano, za jakých podmínek
a do jaké míry, přetrvávají rezidua v potravinách získaných z ošetřených
zvířat, a zjistit ochranné lhůty, které je třeba dodržovat, aby
se zamezilo jakémukoliv nebezpečí pro zdraví lidí a/nebo nesnázím
v potravinářském průmyslu. Posouzení nebezpečí představovaného rezidui
zahrnuje zjištění, zda jsou rezidua přítomna u zvířat ošetřených za
doporučených podmínek použití a případných účinků těchto reziduí.
V případě veterinárních léčivých přípravků určených pro použití u zvířat
produkujících potraviny musí dokumentace prokázat:
a) v jakém rozsahu a jak dlouho přetrvávají rezidua hodnoceného léčiva nebo jeho metabolity ve tkáních ošetřeného zvířete nebo v potravinách, které jsou od tohoto zvířete získány;
b) že za účelem předcházení jakémukoliv riziku pro zdraví spotřebitele, kvality potravin od ošetřených zvířat, nebo nesnázím v potravinářském průmyslu, je nutné stanovit reálné ochranné lhůty, které je nutno dodržovat;
c) že jsou k dispozici praktické analytické metody vhodné k rutinnímu použití pro ověření souladu s ochrannou lhůtou.
Souhrnným způsobem se uvede metabolismus a kinetika reziduí (farmakokinetika a deplece). Zmíní se analytické metody pro zjištění reziduí, které mají mít takovou citlivost, že umožňují s jistotou prokázat porušení úředně stanovených maximálních limitů reziduí.
7. Účinky hodnoceného léčiva na zvíře
Zhodnotí se známé účinky hodnoceného léčiva na zvířata zahrnující farmakokinetiku,
metabolismus, farmakodynamiku, závislost odpovědi na výši
podané dávky, účinnost, a další farmakologické údaje. Uvede se souhrn
všech dokončených klinických hodnocení a případné další zkušenosti
z používání hodnoceného léčiva v praxi.
Dále se uvedou veškeré informace o bezpečnosti v závislosti na výši podané
dávky hodnoceného léčiva, případně jeho metabolitů, které byly získány
při předchozích klinických hodnoceních (na zdravých či nemocných
zvířatech), uvede se přehled nežádoucích účinků ze všech klinických
hodnocení, možná rizika a nežádoucí účinky, které lze očekávat na základě
předchozích zkušeností s hodnoceným léčivem nebo s léčivy příbuznými.
Uvedou se upozornění nebo potřeba zvláštního dohledu při použití
hodnoceného léčiva.
7.1. Resistence
Uvedou se údaje o výskytu resistentních organismů, které jsou nutné v
případě použití hodnocených léčiv pro prevenci nebo léčení infekčních
chorob nebo parazitóz zvířat.
7.2. Zkušenosti z používání hodnoceného léčiva v praxi
Uvedou se země, ve kterých je hodnocené léčivo registrováno nebo ve kterých
byla registrace zamítnuta či zrušena. Shrnou se všechny významné
informace získané z používání v praxi (včetně použité lékové formy,
dávkování, způsobu podání a nežádoucích účinků).
8. Závěr
Celkově se zhodnotí neklinické a klinické údaje o hodnoceném léčivu získané
z různých zdrojů za účelem poskytnout zkoušejícímu výklad dostupných
údajů včetně důsledků pro budoucí klinická hodnocení. Zhodnotí
se zveřejněné zprávy o příbuzných léčivech za účelem možnosti předvídat
nežádoucí reakce hodnoceného léčiva nebo jiné problémy v klinickém
hodnocení.
PŘÍLOHA Č. 14 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE O HODNOCENÝCH VETERINÁRNÍCH LÉČIVECH PŘEDKLÁDANÉ S ŽÁDOSTÍ O POVOLENÍ KLINICKÉHO HODNOCENÍ
(zahrnuje všechny přípravky použité ve studii včetně placeba)
a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě síly);
b) úplné složení přípravku (postačují kvalitativní údaje);
c) jméno a adresa všech výrobců podílejících se na výrobě daného přípravku, případně včetně organizace provádějící zaslepení vzorků, s uvedením jejich funkce ve výrobním řetězci;
d) doklad o splnění podmínek správné výrobní praxe v celém průběhu výroby či přípravy hodnoceného léčiva (např. certifikát osvědčující splnění podmínek správné výrobní praxe vydaný státním kontrolním úřadem nebo doklad o průběžně prováděných státních inspekcích či prohlášení osoby odpovědné za zabezpečování jakosti v celém průběhu klinického hodnocení, že jsou při výrobě hodnocených léčiv splněny podmínky správné výrobní praxe);
e) údaje o účinné látce, případně látkách:
- chemický název a vzorec,
- jméno a adresa výrobce,
- jakostní kritéria,
v případě nové látky, tj. látky neobsažené v přípravku ve světě již registrovaném;
- průkaz totožnosti a struktury,
- kontrolní analytické metody,
- údaje o stabilitě,
- charakterizace šarží použitých pro preklinické studie a zamýšlených
pro použití v klinické studii;
f) jakosti kritéria pro přípravek;
g) stručný popis výroby přípravku (obecný popis jednotlivých stupňů s důrazem na odstranění / inaktivaci virů v případě přípravků obsahujících látky biologického původu, včetně uvedení případného zaslepení);
h) kontrolní analytické metody pro přípravek; u léčiv podávaných po zamíchání do krmných směsí musí být dodány i metody stanovení účinné látky v krmných směsích;
i) údaje o stabilitě přípravku, navržená doba použitelnosti, navržené podmínky uchovávání.
Rozsah předkládaných informací se přizpůsobí stupni vývoje léčiva, přičemž na počátku vývoje se klade důraz na identifikaci a kontrolu léčivé látky, konečné specifikace a kompletní údaje o substanci i přípravku jsou očekávány až na konci celého vývoje; přihlíží se k tomu, jde-li o látku nově vyvíjenou nebo o nový přípravek obsahující látku známou a k expozici hodnoceného zvířete s ohledem na rozsah, cíle a předpokládané trvání studie.
2. Přípravky registrované v České republice či v jiné zemi, a to v též lékové formě, síle a velikosti balení
a) název přípravku, léková forma (popřípadě formy), síla (popřípadě síly), velikost balení,
b) název účinné látky (popřípadě látek),
c) v případě přípravku registrovaného v České republice jméno a adresa či sídlo držitele rozhodnutí o registraci nebo registrační číslo přípravku v České republice,
d) v případě přípravku registrovaného v jiné zemi jméno a adresa či sídlo držitele registračního výměru v dané zemi s uvedením roku registrace a registrační číslo přípravku.
PŘÍLOHA Č. 15 INFORMACE O UKONČENÍ KLINICKÉHO HODNOCENÍ VETERINÁRNÍCH LÉČIV
Informace o ukončení klinického hodnocení obsahuje v následujícím uspořádání:
a) popis proběhlého klinického hodnocení, zejména seznam zkoušejících a míst hodnocení, celkový počet hodnocených zvířat, stručný popis a celkové zhodnocení průběhu studie;
b) informaci o předběžných závěrech klinického hodnocení, zejména o účinnosti a bezpečnosti pro hodnocené zvíře, bezpečnosti živočišných produktů určených pro lidský konzum a vlivu na životní prostředí, které jsou dostupné před definitivním vyhodnocením a vypracováním souhrnné zprávy o klinickém hodnocení;
c) opatření přijatá v průběhu klinického hodnocení, zejména zásahy ústřední komise do průběhu klinického hodnocení, zásahy zahraničních kontrolních úřadů, případné restriktivní zásahy zadavatele do průběhu klinického hodnocení;
d) prohlášení o vykonaných auditech.
PŘÍLOHA Č. 16 SOUHRNNÁ ZPRÁVA O KLINICKÉM HODNOCENÍ VETERINÁRNÍCH LÉČIV
Vypracování souhrnné zprávy zajišťuje zadavatel. Základní součásti souhrnné zprávy jsou následující:
4. Seznam zkratek a definic použitých termínů
5. Etika provádění klinického hodnocení -opatření k minimalizaci stresování hodnocených zvířat
6. Zkoušející a organizační zajištění klinického hodnocení
10. Hodnocená zvířata zahrnutá do hodnocení
11. Hodnocení účinnosti včetně použitých statistických metod
12. Hodnocení bezpečnosti pro hodnocená zvířata
13. Hodnocení bezpečnosti residuí hodnoceného léčiva v živočišných produktech určených pro lidský konzum
14. Hodnocení bezpečnosti léčiva pro životní prostředí
15. Diskuse, všeobecné shrnutí a závěr
16. Tabulky, obrázky a grafy neobsažené v textu
Příslušné kapitoly mají obsahovat následující údaje:
- jména, adresy, funkce a kvalifikace všech zainteresovaných osob,
- adresy pracovišť, kde bylo hodnocení provedeno,
- jméno a adresa chovatele,
- místo, datum léčby a podrobnosti o způsobu aplikace, dávkovacím schématu,
dávkách,
- účel a význam provedeného hodnocení,
- podrobný protokol uvádějící popis použitých metod včetně metod randomizace,
popis přístrojů a materiálu, použitých statistických metod a
jejich výsledky,
- všechna celková a individuální zjištění a všechny získané výsledky;
údaje musí být popsány dostatečně podrobně, aby mohly být podrobeny kritickému
hodnocení nezávislými autoritami,
- identifikaci zvířat, jejich druh, plemeno, stáří, hmotnost, pohlaví
a fyziologický stav, jejich zdroj, doba sledování, sérologická odezva
a další zjištění v souvislosti s aplikací léčiva.
PŘÍLOHA Č. 17 PODROBNOSTI A DOKUMENTY TÝKAJÍCÍ SE TESTOVÁNÍ, BEZPEČNOSTI A OVĚŘOVÁNÍ ÚČINNOSTI IMUNOLOGICKÝCH VETERINÁRNÍCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
LABORATORNÍ STUDIE
Ve všech studiích musí být uvedeno následující:
1. souhrn;
2. jméno osoby provádějící zkoušení;
3. podrobný protokol o pokusech uvádějící popis metod, použitých přístrojů
a materiál, podrobnosti týkající se druhu plemena nebo kmene zvířat,
kategorii zvířat, kde byla tato zvířata získána, jejich identifikace
a počet, podmínky, za jakých byla ustájena a krmena (uvádějící kromě
jiného, zda jsou prostá nějakých specifikovaných patogenů anebo
specifikovaných protilátek, podstatu a množství aditiv obsažených v krmivu),
dávku, cestu, schéma a údaje o aplikaci, popis použitých statistických
metod;
4. V případě kontrolních zvířat, zda obdržela placebo, nebo nebyla ošetřena;
5. všechna celková a jednotlivá pozorování a získané výsledky (s průměry
a standardními odchylkami), příznivé nebo nepříznivé. Údaje musí být
uvedeny dostatečně podrobně tak, aby bylo možné výsledky kriticky
vyhodnotit, nezávisle na jejich interpretaci autorem. Podkladové údaje
je třeba uvést ve formě tabulek. Pro vysvětlení a ilustraci mohou být
výsledky doprovázeny reprodukcemi, záznamy, mikrofotografiemi apod.;
6. podstata, frekvence a doba trvání pozorovaných vedlejších účinků;
7. počet zvířat předčasně vyřazených ze studií a důvody pro toto vyřazení;
8. statistická analýza výsledů, kde je tato požadována programem testování,
a rozdíly mezi údaji;
9. výskyt a průběh každého interkurentního onemocnění;
10. všechny podrobnosti týkající se medicinálních přípravků (jiných než
studovaný přípravek), jejichž aplikace byla nutná v průběhu studia;
11. objektivní diskuse získaných výsledků, vedoucí k závěrům o bezpečnosti
a účinnosti přípravku.
TERÉNNÍ STUDIE
Podrobnosti týkající se terénních studií, musí být podrobně uvedeny tak,
aby to umožnilo provedení objektivního posouzení. Musí obsahovat následující:
1. souhrn;
2. jméno, adresu, funkci a kvalifikace pověřeného zkoušejícího;
3. místo, datum aplikace, jméno a adresu vlastníka zvířete (zvířat);
4. podrobnosti protokolu pokusu, uvádějící popis metod, použitých přístrojů
a materiálů, podrobnosti jako je cesta aplikace, schéma aplikace,
dávku, kategorie zvířat, délku pozorování, sérologickou odpověď a
jiná vyšetřování provedená u zvířat po aplikaci;
5. v případě kontrolních zvířat, zda obdržela placebo, nebo nebyla ošetřena;
6. identifikaci ošetřených a kontrolních zvířat (podle vhodnosti kolektivní
nebo individuální), jako je druh, plemeno nebo kmen, stáří, hmotnost,
pohlaví, fyziologický stav,
7. krátký popis způsobu výživy a krmení, uvedení povahy a množství všech
aditiv obsažených v krmivu;
8. všechny podrobnosti o pozorování, užitkovosti a výsledcích (s průměry
a standardní odchylkou); kde byla provedena testování a měření jednotlivců,
musí být uvedeny individuální údaje;
9. všechna pozorování a výsledky studií, příznivé nebo nepříznivé, s plným
uvedením pozorování a výsledku objektivních testů aktivity požadovaných
pro vyhodnocení přípravku, musí být specifikovány použité techniky
a vysvětlena průkaznost všech variací ve výsledcích;
10. vliv na užitkovost zvířat (např. snáška vajec, produkce mléka, průběh
reprodukce);
11. počet zvířat předčasně vyřazených ze studií a důvody pro takové vyřazení;
12. podstatu, frekvence a délku trvání pozorovaných vedlejších účinků;
13. výskyt a průběh každého interkurentního onemocnění;
14. všechny podrobnosti týkající se medicinálních přípravků (jiných než
studovaný přípravek), které byly aplikovány před nebo současně s testovaným
přípravkem, nebo během období pozorování; podrobnosti jakýchkoli
pozorovaných interakcí;
16. objektivní diskusi získaných výsledků, vedoucí k závěrům o bezpečnosti
a účinnosti přípravku.
- způsob chovu zvířat a krmení, složení krmné dávky včetně všech doplňků,
- anamnézu a příp. původní onemocnění,
- diagnózu a postupy jejího stanovení; laboratorní zprávy nebo patologicko-anatomické
vyšetření,
- příznaky a stupeň rozvoje onemocnění,
- přesné složení léčiva použitého v hodnocení včetně množství nebo počtu
dávek a počtu použitých šarží,
- dobu léčby a následného pozorování,
- u kontrolních zvířat zda obdržela placebo nebo byla bez léčby,
- všechny podrobnosti týkající se léčiv (jiných než které jsou předmětem
hodnocení), která byla aplikována během hodnocení, příp. před jeho
zahájením nebo po něm, podrobnosti o příp. interakcích,
- všechny výsledky klinických studií (včetně výskytu, frekvence a trvání
zjištěných nežádoucích a vedlejších účinků) s úplným popisem klinických
zjištění a výsledků všech testů (laboratorní analýzy ap.); všechny
postupy musí být specifikovány a vysvětlena významnost všech odchylek
ve výsledcích (např. rozdíly v metodě, mezi individui ap.); uvedení
farmakodynamického účinku u zvířat není postačující pro vyvození
závěrů o terapeutickém účinku,
- podrobnosti o všech neočekávaných účincích, včetně významnosti jejich
následků; pokud je to možné stanovit vztah mezi příčinou a následkem,
- počet zvířat předčasně vyřazených, včetně zdůvodnění,
- vliv na produkci zvířat,
- vliv na kvalitu potravin z léčených zvířat,
- závěr z každého individuálního hodnocení při individuální léčbě a závěr
ze souhrnného hodnocení při hromadné léčbě,
- diskuse získaných výsledků vyúsťující v závěry o bezpečnosti a účinnosti
léčiva.
Vynechání jakéhokoli výše uvedeného bodu je třeba odůvodnit.
Souhrnná zpráva musí být signována zadavatelem a zkoušejícím, kteří stvrzují
úplné a přesné záznamy klinického hodnocení.
1) Zákon č. 18/1997 Sb., o mírovém využívání jaderné energie a ionizujícího záření (atomový zákon)
a o změně a doplnění některých zákonů.
Vyhláška č. 184/1997 Sb., o požadavcích na zajištění radiační ochrany.
2a) Například zákon č. 123/2000 Sb. , o zdravotnických prostředcích a o změně některých souvisejících zákonů , ve znění zákona č. 130/2003 Sb.
3a) Zákon č. 101/2000 Sb. , o ochraně osobních údajů a o změně některých zákonů , ve znění pozdějších předpisů.
3b)
§ 67b zákona č. 20/1966 Sb.
, o péči o zdraví lidu, ve znění pozdějších předpisů.
Zákon
č. 97/1974 Sb.
, o archivnictví, ve znění pozdějších předpisů.
4) Například vyhláška č. 296/2000 Sb., kterou se stanoví správná výrobní praxe, správná distribuční praxe a bližší podmínky povolování výroby a distribuce léčiv, včetně medikovaných krmiv.
5) § 2 písm. d) zákona č. 153/2000 Sb., o nakládání s geneticky modifikovanými organismy a produkty a o změně některých souvisejících zákonů.
7) § 4 vyhlášky č. 374/2000 Sb., o bližších podmínkách nakládání s geneticky modifikovanými organismy a produkty.
8) Zákon č. 246/1992 Sb., na ochranu zvířat proti týrání, ve znění zákona č. 162/1993 Sb., zákona č. 193/1994 Sb., zákona č. 243/1997 Sb. a zákona č. 30/1998 Sb.
Zákon č. 166/1999 Sb., o veterinární péči a o změně některých souvisejících zákonů.
Zákon č. 114/1992 Sb., o ochraně přírody a krajiny, ve znění pozdějších předpisů.
Zákon č. 110/1997 Sb.,
o potravinách a tabákových výrobcích a o změně a doplnění některých souvisejících
zákonů, ve znění pozdějších předpisů.
9) Vyhláška č. 473/2000 Sb., kterou se stanoví podrobnosti o registraci, jejích změnách, prodloužení, určování způsobu výdeje léčivého přípravku, o způsobu oznamování a vyhodnocování nežádoucích účinků léčivého přípravku a způsob a rozsah oznámení o použití neregistrovaného léčivého přípravku.
10) Vyhláška č. 1/1998 Sb., kterou se stanoví požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, uchovávání a dávkování léčiv (Český lékopis 1997), ve znění vyhlášky č. 296/1999 Sb.